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O papel da fosforilação de maspina em resíduos de tirosina; Rolle of maspin phosphorylation on tyrosine residues

Longhi, Mariana Tamazato
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 30/10/2012 PT
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Maspina (mammary serpin) foi identificada em 1994 como uma serpina (serine protease inhibitor) que apresenta atividade de supressão tumoral. Foi classificada como uma serpina devido à homologia na sequência de aminoácidos, porém, maspina não apresenta atividade de inibição de serina proteases. Entre os efeitos biológicos de maspina estão a modulação da adesão, a inibição do crescimento e a invasão tumoral, a inibição da angiogênese, o efeito pró-apoptótico e o controle da resposta ao stress oxidativo, propriedades que contribuem para supressão tumoral. Esta diversidade de funções se reflete nos inúmeros ligantes de maspina e na sua localização subcelular, já que é encontrada na membrana plasmática, no citoplasma, núcleo e mitocôndrias. A localização subcelular de maspina guarda importante relação com sua função, já que foi demonstrado que sua localização nuclear está correlacionada com bom prognóstico em diversos tumores e seu efeito supressor de tumor foi observado somente quando maspina está localizada no núcleo. Entre os ligantes de maspina estão a HDAC1, IRF6, GST, HSP90 e HSP70, β1 integrina, uPAR e colágeno tipo I e III. O mecanismo molecular envolvido na regulação dessas atividades não foi elucidado...

Análise proteônica de venenos de Apis mellifera baseada em espectrometria de massas: abordagem quantitativa label-free e identificação de fosforilação; Mass Spectrometry-based proteomic analysis of honeybee venoms: label-free quantification and phosphorylation identification

Resende, Virginia Maria Ferreira
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 28/03/2013 PT
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Há muito tempo os venenos de abelhas se tornaram objeto de interesse de muitos cientistas, principalmente os venenos daquelas linhagens do gênero Apis, chamadas abelhas europeias e as conhecidas abelhas africanizadas. O foco no desenvolvimento de terapias eficazes que pudessem prevenir ou frear as reações desencadeadas pelas toxinas dos venenos desses insetos foi o principal estimulador do surgimento dessa grande área da pesquisa, uma vez que esses animais causam um grande número de acidentes em animais e seres humanos e os acidentes podem desencadear graves consequências, inclusive óbito. Sendo assim, desenvolvemos o presente trabalho baseado na caracterização da composição proteica dos venenos de abelhas europeias e africanizadas, na análise quantitativa diferencial entre os venenos e, na investigação de fosforilações e a possível relação das mesmas com as funções biológicas. Reunindo todos os elementos que estavam ao nosso alcance para compor o melhor conjunto de etapas para a realização do estudo proteômico de venenos de abelhas, nós atingimos todos os objetivos propostos. Utilizando uma abordagem baseada em espectrometria de massas, consistindo de análise shotgun seguida de LC-MS/MS realizada em um dos mais modernos espectrômetros de massas...

Estudo ontogenético dos efeitos do ácido alfa-cetoisocapróico na fosforilação in vitro de filamentos intermediários de córtex cerebral de ratos

Funchal, Cláudia da Silva
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
POR
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A disfunção neurológica é um sintoma comum em pacientes com Doença do Xarope do Bordo. Entretanto, os mecanismos que levam à neuropatologia dessa doença são pouco conhecidos. Neste trabalho, nós investigamos os efeitos do ácido α-cetoisocapróico (CIC) na incorporação in vitro de proteínas do tipo filamento intermediário de córtex cerebral de ratos durante o desenvolvimento. Fatias de tecido de ratos de 09, 12, 15, 17, 21 e 60 dias foram incubadas com 32P-ortofosfato na presença ou na ausência de CIC. A fração citoesquelética foi isolada e a radioatividade incorporada nas proteínas de filamento intermediário foi medida. Nós observamos que o CIC diminui a incorporação in vitro de 32P nas proteínas estudadas até 12 dias, entretanto, a fosforilação aumentou nas fatias de tecido de ratos de 17, 21 e 60 dias e nenhuma alteração ocorreu nas fatias cerebrais dos animais de 15 dias. Nós também testamos a influência do sistema glutamatérgico na incorporação in vitro de 32P nas proteínas estudadas, incubando fatias de córtex cerebral na presença de glutamato, agonistas e antagonistas glutamatérgicos. O glutamato apresentou um efeito similar ao observado para o CIC na fosforilação das proteínas de filamento intermediário durante o desenvolvimento...

Efeito dos aminoácidos de cadeia ramificada sobre o citoesqueleto de células neurais : morfologia celular, fosforilação e estresse oxidativo

Pelaez, Priscila de Lima
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
POR
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37.31%
A Doença do Xarope do Bordo (DXB) é uma desordem hereditária causada pela deficiência do complexo enzimático desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada, e como conseqüência ocorre o acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) leucina (Leu), isoleucina (Ile) e valina (Val), e seus respectivos cetoácidos α- cetoisocapróico (CIC), α-ceto-β-metilvalérico (CMV) e α-cetoisovalérico (CIV), que caracteriza a doença. Os pacientes afetados apresentam sintomas neurológicos graves, tais como convulsões, coma, retardo psicomotor e retardo mental. Entretanto, os mecanismos fisiopatológicos da doença ainda não estão esclarecidos. Em estudos anteriores, realizados em nosso laboratório, observamos que os α-cetoácidos de cadeia ramificada modificaram a fosforilação dos filamentos intermediários em córtex cerebral de ratos wistar em diferentes idades, alteraram a morfologia de células gliais e provocaram estresse oxidativo em células de glioma C6. Neste estudo, nós investigamos o efeito in vitro dos aminoácidos de cadeia ramificada, nas concentrações encontradas nos pacientes afetados por DXB, sobre a fosforilação dos filamentos intermediários de córtex cerebral de ratos durante o desenvolvimento. Fatias de córtex cerebral de ratos wistar de 9...

Efeito do tratamento in vivo com ditelureto de difenila sobre a fosforilação das proteínas do citoesqueleto e sobre a atividade da Na+, K+-ATPase em córtex cerebral e/ou hipocampo de ratos jovens

Heimfarth, Luana
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
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O telúrio é um elemento raro usado na indústria eletrônica como componente industrial de muitas ligas. Tanto as formas orgânicas quando as inorgânicas do telúrio são altamente tóxicas para o SNC de roedores. Neste trabalho, nós inicialmente realizamos uma curva de dose, através de uma única administração subcutânea do composto orgânico de telúrio, ditelureto de difenila, em ratos de 15 dias de idade, estabelecendo a perda de massa corporal como critério de toxicidade do composto utilizado. A partir disso, o objetivo principal do nosso trabalho foi investigar o efeito de uma única administração subcutânea do ditelureto de difenila sobre a fosforilação dos filamentos intermediários (FI) de córtex cerebral e hipocampo de ratos Wistar jovens (15 dias de idade), 1, 3 ou 6 dias após a exposição à droga. Verificamos também a capacidade do composto orgânico de selênio, o disseleneto de difenila de reverter esse efeito. Além disso, também determinamos o efeito do tratamento in vivo com o ditelureto de difenila sobre a atividade da Na+, K+ -ATPase. Os resultados obtidos mostraram que nos dias 3 e 6 após a injeção da droga, os animais injetados com 0,3 μmol/Kg de peso corporal, ou doses maiores da neurotoxina...

Efeitos da manipulação neonatal sobra a atividade serotonérgica, noradrenérgica e fosforilação do CREB no bulbo olfatório de filhotes de ratos

Souza, Marcelo Alves de
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande do Sul Publicador: Universidade Federal do Rio Grande do Sul
Tipo: Dissertação Formato: application/pdf
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O Reconhecimento do odor maternal é fundamental para a sobrevivência de filhotes altriciais como os ratos, pois eles dependem da mãe para proteção, manutenção da temperatura corporal e alimentação. Essa identificação da mãe nos primeiros dias de vida do filhote ocorre através do paradigma do aprendizado olfatório, que se dá pelo pareamento do cuidado maternal (estímulo tátil ou estímulo incondicionado) com o cheiro da mãe (estímulo condicionado). Esse estímulo tátil, aplicado pela mãe, atua sobre o locus coeruleos que emite uma projeção para o bulbo olfatório, promovendo a liberação de noradrenalina que resulta na fosforilação do fator de transcrição CREB (“Proteína ligante ao elemento responsivo ao AMPc”). A fostorilação dessa proteína é o passo fundamental para a formação do aprendizado olfatório. O envolvimento da 5-HT nesse tipo de memória ainda não está bem esclarecido, mas postula-se que sua participação seria sinérgica a NA induzindo a fosforilação do CREB. Dessa forma, a manipulação neonatal que se caracteriza como um estímulo tátil induz por si só um aumento do comportamento maternal. Esse estímulo aparentemente não nocivo em ratos é capaz de interferir em filhotes fêmeas na preferência do odor materno...

Fosforilação, dessensibilização e internalização de adrenoceptores α1A ativados por noradrenalina e oximetazolina: participação diferencial da PKC e da GRK2

Akinaga, Juliana
Fonte: Universidade Estadual Paulista (UNESP) Publicador: Universidade Estadual Paulista (UNESP)
Tipo: Tese de Doutorado Formato: 60 f.
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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Pós-graduação em Ciências Biológicas (Farmacologia) - IBB; As catecolaminas endógenas adrenalina e noradrenalina controlam importantes funções fisiológicas através da ativação de 1A-ARs, que são receptores com 7 domínios transmembrana os quais ativam proteínas G. Muitos agonistas de 1-ARs são utilizados na terapêutica, principalmente por conta de seu efeito vasoconstritor, porém, a taquifilaxia observada com a oximetazolina, um agonista de 1-ARs da classe das imidazolinas, é um efeito adverso importante e pode ser observado principalmente com a utilização de descongestionantes nasais por períodos de tempo prolongado. No presente estudo, investigamos a participação de PKC e GRK2 nos processos de fosforilação, dessensibilização e internalização de 1A-ARs induzidos pelos agonistas noradrenalina e oximetazolina. Segundo os resultados obtidos, a oximetazolina, mas não a fenilefrina, induziu taquifilaxia nas contrações de artéria caudal de rato. Além disso, 1A-ARs ativados pela oximetazolina são fosforilados principalmente pela GRK2, seguida de rápida dessensibilização e internalização. Já 1A-ARs ativados pela noradrenalina são fosforilados principalmente pela PKC...

Inibição da fosforilação oxidativa por Ca2+ e Sr2+ intramitocondriais

Marcia Marilia Fagian
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 30/07/1986 PT
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Nossos resultados mostram que ?Sr POT.2+? intramitocondrial, similarmente ao ?ca POT.2+?, inibe a fosforilação oxidativa em mitocondria de figado de rato. Ambos, ?Ca POT.2+? e ?Sr POT.2+? também inibem a atividade hidrolítica da ATPase em partículas submitocondriais. Metade da inibição máxima dessa atividade ATPásica foi encontrada numa concentração de 2,5mM de ?Ca POT.2+? ou 5,0 mM de ?Sr POT.2+? , quando a concentraçao de ?Mg POT.2+? no meio era 1,0 mM. A inibição da atividade ATPásica por ambos os cátions foi rapidamente decrescida com o aumento da concentração de ?Mg POT.2+? no meio de reaçao. Dados cinéticos, na presença de dlferentes concentraçoes de ?Ca POT.2+? ou ?Sr POT.2+? e a determinação nessas condições da concentração de MgATP, o substrato da ATPase, indicam fortemente que estes cátions inibem a hidrólise de ATP competindo com ?Mg POT.2+? para a formação do complexo MgATP. Com base na concordância entre estes resultados obtidos em partículas submitocondriais e os resultados de titulações da fosforilação oxidativa com carbo xiatractilato ou oligomicina,em mitocondrias carregadas com ?Sr POT.2+?, concluímos que Ca POT.2+? ou ?Sr POT.2+? intramitocondrial inibem a fosforilação oxidativa em mitocondrias intactas pelo decréscimo da disponibilidade de nucleotídeos de adenina tanto para o translocador ADP/ATP quanto para a ATPsintetase. ...Observação: O resumo...

Abeta dependent tau phosphorylation; Fosforilação da tau dependente de Abeta

Martins, Filipa de Sá
Fonte: Universidade de Aveiro Publicador: Universidade de Aveiro
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.45%
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the presence of two histopathological hallmarks: the extracellular amyloid plaques (APs) composed of beta-amyloid protein (Abeta) and intracellular neurofibrillary tangles (NFTs), containing hyperphosphorylated tau protein. Therefore, Abeta and tau are important molecules associated with AD and evidence suggests that Abeta may initiate the hyperphosphorylation of tau, which by disrupting neuronal network leads to the process of neurodegeneration. In the present study, using rat primary cortical and hippocampal neuronal cultures, it was shown that exposure to aggregated Abeta1-42 for prolonged periods decreased tau phosphorylation at Ser202 and Thr205 residue, but in contrast increased at Ser262 residue. Tau hyperphosphorylation in AD may be related to alterations in signal transduction pathways involving tau phosphorylation, such as an imbalance in the regulation of protein kinases (PKs) and protein phosphatases (PPs). Thus it is also important to determine which specific PKs and PPs are involved in this process. We observed the involvement of PP1 in the dephosphorylation of tau at Ser202 and Thr205, and the involvement of PP1 and PP2A at the Ser262 residue. An important aspect of tau metabolism are its binding proteins...

APP and APP phosphorylation in Gα0-induced STAT3 signaling; PPA e a sua fosforilação na sinalização STAT3 induzida por Gα0

Cerqueira, Ana Regina Silva
Fonte: Universidade de Aveiro Publicador: Universidade de Aveiro
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.31%
A proteína precursora de amilóide de Alzheimer (PPA) é uma proteína cerebral fundamental, envolvida em mecanismos celulares como a adesão e migração celular e neuritogénese. Como fosfoproteína, a PPA apresenta oito resíduos fosforiláveis no seu domínio citoplasmático. Um desses resíduos, Serina 655 (S655), localiza-se no motivo funcional 653YTSI656, e a sua fosforilação altera o tráfego e o processamento da PPA, podendo ainda mediar a ligação desta a outras proteínas através de um hydrophobic pocket localizado imediatamente a jusante ao motivo YTSI (657His-Lys676). Nomeadamente, a proteína Gαo, uma subunidade α de proteínas G heterotrimérica, liga-se à PPA neste local. A Gαo está envolvida em várias cascatas de sinalização e é o membro da família Gi/o mais abundante no cérebro. Quando ativada, a Gαo consegue induzir fatores de crescimento relacionados com a via JAK2/STAT3 via Rap, provavelmente através da interação e sequestro de proteínas RapGAP. Adicionalmente, a Gαo foi sugerida como um transdutor da PPA, funcionando esta como um guanidine exchange factor (GEF) para a Gαo. No entanto, ainda não foi atribuído nenhum papel funcional a esta interação. O presente trabalho teve como principal objetivo determinar o papel da PPA na cascata de sinalização da STAT3 induzida por Gαo...

Alpha-synuclein phosphorylation role on Parkinson’s disease

Silva, Filipa Magalhães, 1990-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em //2013 ENG
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27.71%
Tese de mestrado. Biologia (Biologia Molecular e Genética). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013; A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela presença de inclusões proteicas designadas por corpos de Lewy (LB). Os LB são agregados intracelulares que se formam nos neurónios dopaminérgicos, localizados na substantia nigra, mas que podem ocorrer em outras áreas do cérebro à medida que a doença progride. Os LB são constituídos principalmente pela proteína alfa-sinucleína (aSyn), sendo esta a principal característica desta doença. A aSyn é uma proteína envolvida tanto nos casos de doença idiopática, como familiar da DP. Vários resíduos de aSyn são fosforilados quer na forma solúvel quer na forma agregada da proteína. Sendo que, aproximadamente 90% da aSyn presente nos agregados é fosforilada no resíduo serina 129 (S129), em contraste com apenas 4% de fosforilação neste resíduo em cérebros saudáveis. Apesar da fosforilação no resíduo S129 ser a mais bem estudada, pouco se compreende sobre o seu papel na doença. Por outro lado, estudos recentes realizados em culturas de células, em Drosophila e em cerébros humanos demonstraram a existência de fosforilação no resíduo tirosina 125 (Y125). Sabe-se que a fosforilação deste resíduo suprime a oligomerização. Para além disso...

The role of alpha-synuclein phosphorylation in synucleinopathies

Basso, Elisa, 1983-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Tese de Doutorado
Publicado em //2014 ENG
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27.63%
Tese de doutoramento, Ciências Biomédicas (Neurociências), Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2014; Alpha-synuclein (aSyn) is a pre-synaptic protein linked to Parkinson’s disease (PD) both by genetic and pathological evidence. The gene encoding for aSyn was the first to be associated with familial forms of PD. In concert, aSyn was identified as the main component of Lewy Bodies (LBs), one of the pathological hallmarks of PD along with the loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra. The discovery that the same protein –aSyn- and its aggregation propensity were involved in the pathogenesis of both sporadic and genetic PD cases propelled the aSyn research field. Remarkably, further findings characterize a range of diseases with parkinsonian features and presenting aSyn aggregates, the so-called synucleinopathies. These include amongst others PD, Parkinsons’s disease with dementia, dementia with Lewy Bodies (LBs), and Multiple System Athrophy (MSA). Nonetheless, the exact mechanisms responsible for aSyn aggregation and toxicity still remain unknown. Try to understand the molecular pathways behind aSyn misfolding properties is crucial to shed light into the neurodegeneration process, and in the search for therapeutic treatments that may alleviate the social burden of PD and related diseases. This thesis focuses on the study of the role of aSyn phosphorylation...

Poli-fosforilação de um componente estrutural do esporo de Bacillus subtilis

Freitas, Carolina Duarte de
Fonte: Universidade Nova de Lisboa Publicador: Universidade Nova de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em /09/2014 POR
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37.05%
A superfície dos esporos bacterianos é constituída por uma estrutura multi-proteica, denominada manto, com funções de proteção e de interação com o meio circundante. CotB é um componente abundante do manto do esporo de Bacillus subtilis. Durante a formação do manto, a proteína CotB, de 46 kDa (CotB-46), sofre uma modificação pós-traducional, que a converte numa espécie com uma mobilidade eletroforética de 66 kDa (CotB-66). Outras duas proteínas do manto, CotH e CotG, são necessárias para a formação de CotB-66. CotH é uma proteína morfogenética essencial para a montagem do manto, e um homólogo estrutural de cinases Ser/Thr de tipo eucariota. CotB, por seu lado, possui quatro repetições de uma sequência rica em serinas/lisinas/argininas na sua metade Cterminal, enquanto que a metade N-terminal contém dois domínios Sm-like, associados normalmente a interações RNA-RNA e RNA-proteína. A super-expressão de cotB em E. coli resulta numa proteína de 46 kDa, mas a co-expressão de cotB com cotG e cotH leva à produção de uma forma de CotB de 66kDa. Na ausência de CotG ou de CotH ou na presença de uma forma inativa de CotH, com a substituição D228Q no seu centro ativo putativo, não se verifica a formação de CotB-66. CotH sofre auto-fosforilação e é insensível ao inibidor de largo espectro staurosporina. Além disso...

Role of selective kinases and GDNF on iron-mediated alpha-synuclein phosphorylation-relevance to Parkinson's disease

Santos, Paulo André Ribeiro dos
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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27.63%
A doença de Parkinson (PD, do inglês “Parkinson’s disease”) é uma patologia neurodegenerativa crónica e progressiva, caracterizada pela perda seletiva dos neurónios dopaminérgicos nigroestriatais. As manifestações clínicas desta doença neurodegenerativa incluem dificuldades motoras, instabilidade postural, bradicinésia, tremor de repouso, dificuldades na marcha e rigidez muscular. A evidência neuropatológica da doença é a intensa e progressiva perda dos neurónios dopaminérgicos que contêm neuromelanina na substantia nigra pars compacta (SNpc) e a presença de corpos de Lewy (LB), maioritariamente constituídos por α-sinucleína (α-syn, do inglês “α-synuclein”). Vários mecanismos têm sido propostos para explicar o processo neurodegenerativo nos neurónios nigroestriatais, incluindo a disfunção mitocondrial e o stresse oxidativo. Estudos anteriores demonstraram um aumento dos níveis de ferro (Fe) na SN de cérebros de doentes de Parkinson, implicando a ocorrência de stresse oxidativo no processo neurodegenerativo. Contudo, atualmente não existe um tratamento neuroprotetor efetivo para a PD. De acordo com a literatura, a agregação e o estado de fosforilação da proteína α-syn desempenham um papel importante na patogénese da PD. Alguns estudos demonstraram que a α-syn depositada nos LBs está altamente fosforilada no resíduo de serina (Ser)129 (quase 90% da α-syn)...

Regulação da interação IRS-1/SHP2 em modelos de resistencia a insulina

Maria Helena de Melo Lima
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 04/10/2000 PT
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27.74%
A insulina, ao se ligar à subunidade a de seu receptor heterotetramérico, dá início a uma série de ações imediatas e tardias, metabólicas e promotoras de crescimento. Tais eventos ocorrem através da estimulação da subunidade 13 transmembrana do receptor, que se autofosforila e ativa a fosforilação de substratos endógenos intracelulares, dos quais o mais estudado é o IRS-l. Esta proteína de peso molecular _160 kDa pode ser bem caracterizada como um substrato direto do receptor de insulina e quando se fosforila associa-se a proteínas com porção SH2, PI-3 quinase e SHP2 ativando-as. Uma etapa distal a estas associações/ativações é a fosforilação em serina da AKT/PKB. Utilizando-se técnicas de "immunoblotting" com anticorpos anti-IRS-l, antifosfotirosina, anti-SHP2 e antiAKT/PKB é possível analisar o grau de fosforilação do IRS-l e AKT/PKB, a concentração protéica da SHP2 e a associação do IRS-l com SHP2, ou seja, as ações iniciais da insulina. Neste estudo investigamos a quantidade protéica da SHP2, o grau de fosforilação do IRS-l e associação com SHP2 e a fosforilação do AKT /PKB no tecido muscular e hepático de ratos normais e em cinco modelos de resistência à insulina: o jejum prolongado...

Phosphorylation-dependent Alzheimer's Amyloid precursor protein (APP) targeting; O tráfego subcelular da Proteína Precursora de Amilóide de Alzheimer (PPA) é dependente de fosforilação

Paz, Sandra Isabel Moreira Pinto Vieira Guerra e
Fonte: Universidade de Aveiro Publicador: Universidade de Aveiro
Tipo: Tese de Doutorado
ENG
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37.56%
A Doença de Alzheimer (DA) é uma das doenças neurodegenerativas mais comuns, e apresenta uma incidência mundial de 2-7% em indivíduos com mais de 65 anos e de cerca de 15% em indivíduos acima dos 85 anos de idade. Apesar da sua etiologia multifactorial, há uma correlação bem descrita entre esta patologia e um peptídeo neurotóxico denominado Abeta. Este peptídeo deriva fisiológica e proteoliticamente de uma glicoproteína transmembranar com características de receptor: a Proteína Percursora de Amilóide de Alzheimer (PPA). As possíveis funções fisiológicas da proteína PPA, o seu destino e vias de processamento celulares, conjuntamente com possíveis proteínas celulares que com ela interajam, são assim tópicos de interesse e objectos de investigação científica mundial. Neste contexto tem sido amplamente descrito o envolvimento do processo de fosforilação de proteínas, uma importante modificação pós-transducional que regula muitos e variados acontecimentos intracelulares, na regulação do processamento da PPA. Apesar do exposto, muito pouco é conhecido acerca da fosforilação directa da própria PPA. Esta proteína possui na sua estrutura primária sequências consenso para fosforilação, quer no seu ectodomínio quer no seu domínio intracelular...

APP phosphorylation on APP/Gαo colocalization and STAT3 activation; Fosforilação da PPA na colocalização da PPA/Gαo e ativação da STAT3

Dias, Roberto Alexandre dos Santos
Fonte: Universidade de Aveiro Publicador: Universidade de Aveiro
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.39%
A proteína Gαo é uma das subunidades alfa da família das proteínas G heterotriméricas, proteínas envolvidas na transdução de sinais a partir recetores membranares. Gαo é principalmente expressa nos neurónios, encontrando-se localizada ao longo da membrana plasmática, incluindo nos cones de crescimento dos neurónios, onde também se encontra a Proteína Precursora de Amilóide de Alzheimer (PPA), uma proteína membranar com um papel central na doença de Alzheimer. Algumas funções semelhantes já foram atribuídas às duas proteínas, incluindo papéis na diferenciação e migração celular. A ligação da PPA à Gαo já foi descrita, o que pode indicar que a PPA modula as suas funções através da ligação e ativação da Gαo. Também já foi demonstrado que uma das vias pela qual a Gαo leva à neuritogénese é a ativação do transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3). A Gαo ligase ao domínio C-terminal da PPA, nos aminoácidos His657-Lis676, que pertencem a uma região hidrofóbica imediatamente a jusante do sorting motif 653YTSI656. Isto leva a crer que a ligação entre a PPA e a Gαo pode ser mediada pela fosforilação da PPA no resíduo Serina 655 (S655). Assim, a fosforilação da PPA poderia influenciar a ativação da Gαo e consequente sinalização via STAT3. Neste trabalho...

Abnormal protein phosphorylation in Alzheimer's disease; Fosforilação anormal de proteínas na doença de Alzheimer

Oliveira, Joana Machado de
Fonte: Universidade de Aveiro Publicador: Universidade de Aveiro
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.61%
AD is a neurodegenerative disorder neuropathologically characterized by the presence of senile plaques, neurofibrillary tangles and synaptic loss. The Aβ peptide, the major constituent of senile plaques, is a key player in AD pathology since increased Aβ production and aggregation was associated with neurotoxicity, activation of inflammatory response, and apoptotic cascades. These processes are associated with neuronal death, neurodegeneration and consequently gradual cognitive decline. Altered signal transduction is also thought to be one of the key aspects in AD pathology. Protein phosphorylation is recognized as a fundamental mechanism by which the regulation of key intracellular events is achieved. Several studies have reported abnormal protein kinase and protein phosphatase activities in AD brains as well as abnormal phosphorylation levels of APP and Tau proteins. Further, phosphorylation is one of the mechanisms that regulates APP function and processing. APP is a phospho-specific protein also described as being hyperphosphorylated in AD brains. Due to the key role played by A and abnormal phosphorylation in AD pathology, the aim of this study was to analyze de Aβ effects on APP phosphorylation at Thr668 and Tyr682 as well on protein phosphorylation in general. In this work we could observe an increase in the phosphorylation level of APP at these specific residues upon Aβ exposure at low concentrations. The phosphatase involved in dephosphorylating the above mentioned residue (Thr668) was found to be protein phosphatase 1. Additionally...

Estudo dos resíduos de fosforilação da proteína pro-apoptótica BimEL em mitose

Santos, Daniela Vanessa Moutinho dos, 1984-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em //2007 POR
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37.53%
Tese de mestrado em Biologia molecular e genética apresentada à Universidade de Lisboa através da Faculdade de Ciências, 2007; Proliferation and cell death are intertwined, highly regulated processes that are extremely important to the homeostasis of living organisms. The machineries of cell cycle and apoptosis, a form of programmed cell death, are known to interact in many ways. However, the proteins involved in the crosstalk between the two pathways during mitosis have only recently started to be identified and studied. One of those proteins is BimEL, a pro-apoptotic member of the Bcl-2 family of proteins. Our group has shown that in mitosis BimEL is phosphorylated and resides in mitochondria, whereas in interphase it is dephosphorylated and sequestered to the microtubules. The phosphorylation of BimEL in mitosis is crucial because it keeps the protein in an inactive state, as it was seen that induction of BimEL dephosphorylation leads to apoptosis. The kinase responsible for this phosphorylation is ERK5, a MAPK family member. However, the aminoacid residues undergoing phosphorylation remain to be identified. One of this project's goals was to identify these residues. In order to do that, some putative BimEL phospho-residues where chosen and mutated into non-phosphorylatable residues. These mutants will latter on be used in in vitro kinase assays aiming to identify the BimEL residues that undergo phosphorylation in mitosis. Another of this project's goals was to create a working model in yeast (Saccharomyces cerevisiae) that would allow us to continue the studies of BimEL's phosphorylation during mitosis. As yeast don't have endogenous BimEL or ERK5...

Caracterização da fosforilação de maspina no desenvolvimento da glândula mamária murina e a correlação com sua localização subcelular.; Characterization of maspin phosphorylation in the development of the murine mammary gland and the correlation with subcellular localization.

Silva, Magna Magalhães
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 10/09/2015 PT
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37.31%
Maspina é uma proteína supressora de tumor e metástase e sua localização subcelular está relacionada ao prognóstico do câncer de mama. Nosso grupo mostrou em MCF-10A que quando fosforilada maspina se acumula no citoplasma. Porém, esta correlação ainda não foi relatada in vivo. Aqui investigamos a expressão, fosforilação e localização subcelular de maspina ao longo do desenvolvimento da glândula mamária murina. Maspina foi detectada no estágio mais tardio da gestação, na lactação e na involução. Os níveis de fosforilação de maspina são maiores no período de lactação do que na involução. Interessantemente, a porcentagem de células que apresenta maspina no núcleo é maior na fase de involução do que na fase de lactação Estes dados mostram que a correlação entre níveis de fosforilação de maspina e localização subcelular também é observada in vivo e que esses processos são reguladas ao longo do desenvolvimento na glândula mamária murina.; Maspin is a protein with tumor and metastasis suppressing activity and its subcellular localization is related to breast cancer prognosis. Using MCF-10A cells as a model system, our group demonstrated a correlation between maspin phosphorylation and cytoplasmic accumulation. Here we investigated maspin expression...