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Functionalization of dendrimers for improved gene delivery to mesenchymal stem cell

Santos, José Luís da Silva
Fonte: Universidade da Madeira Publicador: Universidade da Madeira
Tipo: Tese de Doutorado
Publicado em //2009 ENG
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Disease, injury, and age problems compromise human quality of life and continuously motivate the search for new and more efficacious therapeutic approaches. The field of Tissue Regeneration and Engineering has greatly evolved over the last years, mainly due to the combination of the important advances verified in Biomaterials Science and Engineering with those of Cell and Molecular Biology. In particular, a new and promising area arose – Nanomedicine – that takes advantage of the extremely small size and especial chemical and physical properties of Nanomaterials, offering powerful tools for health improvement. Research on Stem Cells, the self-renewing progenitors of body tissues, is also challenging to the medical and scientific communities, being expectable the appearance of new and exciting stem cell-based therapies in the next years. The control of cell behavior (namely, of cell proliferation and differentiation) is of key importance in devising strategies for Tissue Regeneration and Engineering. Cytokines, growth factors, transcription factors and other signaling molecules, most of them proteins, have been identified and found to regulate and support tissue development and regeneration. However, the application of these molecules in long-term regenerative processes requires their continuous presence at high concentrations as they usually present short half-lives at physiological conditions and may be rapidly cleared from the body. Alternatively...

Expressão gênica semi-quantitativa de receptores de gonadotrofinas em folículos dominantes de novilhas pré-púberes e adultas das raças Nelore (Bos primigenius indicus) e Marchigiana (Bos primigenius taurus); Semi-quantitative gene expression of gonadotrophin receptors in dominant follicles of Nelore (Bos primigenius indicus) and Marchigiana (Bos primigenius taurus) prepubertal heifers and cows

Zanon, José Eduardo de Oliveira
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 23/03/2006 PT
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Com o objetivo de semi-quantificar a expressão gênica para receptores de gonadotrofinas nas células de folículos dominantes em animais pré-púberes (bezerras) das raças Nelore e Marchigiana e novilhas púberes da raça Nelore, buscando diferenças que possibilitem a procura de respostas para a deficiência da competência de desenvolvimento dos oócitos de animais pré-púberes que permitam a utilização destes em programas de melhoramento genético animal, foram utilizados 8 animais, sendo três bezerras Nelore, três bezerras Marchigiana, com 7 meses de idade, e duas novilhas Nelore, com 25 meses de idade. Foi realizado acompanhamento da onda folicular através de ultra-sonografia por dois meses, e os animais foram abatidos no momento que o folículo dominante apresentava diâmetro máximo (8, 10 e 14 mm, respectivamente). Folículos dominantes foram dissecados e isolados, e foi feita extração de RNA total. Foram feitas quatro reações de síntese de cDNA a partir de cada amostra. Para análise da expressão gênica semi-quantitativa, foram realizadas reações de Duplex-PCR, utilizando-se dois oligonucleotídeos iniciadores em cada reação, um para gene controle, o gapdh, e outro para o gene alvo, receptor do hormônio folículo estimulante ou receptor do hormônio luteinizante. Estas reações foram realizadas em triplicata a partir de cada fonte de cDNA de cada amostra...

"Estudo de mutações do gene OTOF em pacientes com deficiência auditiva e sua relação com a neuropatia auditiva"; Study of mutations in the OTOF gene in patients with hearing impairment and its relation with auditory neuropathy

Romanos, Jihane
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 16/11/2006 PT
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A herança autossômica recessiva pode ser responsável por aproximadamente 77% dos casos de surdez hereditária. Em 1996, Chaib e col. mapearam o loco responsável por surdez profunda neurossensorial de herança recessiva na região cromossômica 2p22-23 (DFNB9). Em 1999, Yasunaga e col. identificaram esse gene como o que codifica a proteína OTOFerlina (OTOF) nessa região. Até hoje, já foram descritas 31 mutações patogênicas diferentes no gene OTOF em populações de várias origens, com destaque a mutação Q829X que foi encontrada em ~3% dos casos de surdez na Espanha (Migliosi e col., 2002; Rodríguez-Ballesteros e col., 2003). Alguns pacientes com mutações no gene OTOF apresentavam neuropatia auditiva, um tipo de deficiência auditiva neurossensorial caracterizada pela ausência ou anomalia das ondas no exame dos Potenciais Evocados Auditivos do Tronco Encefálico ou BERA com a presença das emissões otoacústicas e/ou microfonismo coclear. O objetivo desse projeto foi investigar a contribuição relativa das mutações no gene OTOF ao casos de neuropatia auditiva e de outros tipos surdez em famílias brasileiras. Uma amostra de 343 propósitos portadores de deficiência auditiva foi submetida ao estudo da mutação Q829X. Não foi identificada em nenhum caso. Dessa casuística foram selecionados 48 propósitos de famílias com consangüinidade ou com 2 ou mais afetados na irmandade e quatro pacientes com neuropatia auditiva e com consangüinidade parental ou com dois ou mais afetados na irmandade. Além disso...

Freqüência das mutações Gln192Arg e Leu55Met no gene da paraoxonase 1 e das mutações Ser311Cis e A148G no gene da paraoxonase 2 em brasileiros de diferentes origens étnicas; Frequency of Q192R and L55M polymorphisms of paraoxonase -1 gene (PON1), A148G and C311S of paraoxonase-2 gene (PON2) in different ethnic groups of brazilian population

Ferreira, Paulo Roberto Santos
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 14/09/2007 PT
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Paraoxonase (PON) é uma família multigene de enzimas, a qual inclui PON1, PON2 e PON3. Investigações há mais de duas décadas vêm permitindo um melhor conhecimento da função dos genes da paraoxonase, em especial da PON1, no metabolismo de inseticidas organofosforados, lípides oxidados e medicamentos. O principal local de síntese da PON1 é o fígado, e no soro encontra-se mais comumentente associada à HDL-C. Exibe dois principais polimorfismos, posição 55 (L/M) e 192 (Q/R) que estão relacionados ao nível sérico e atividade enzimática respectivamente. A freqüência dos alelos do gene PON1 apresenta considerável variabilidade entre diferentes populações. São escassos os estudos sobre a PON2, porém sabe-se que é expressa em vários tecidos, sugerindo, dessa forma, que essa enzima tenha uma ação localizada (intracelular). Dois polimorfismos são os mais estudados no gene PON2, posições 148 (A/G) e 311 (C/S) e têm sido associados à numerosas condições fisiopatológicas como variações no metabolismo e níveis plasmáticos de lipoproteínas e glicose. Este trabalho tem por objetivos caracterizar as freqüências das mutações 192 (Q/R) e 55(L/M) no gene da PON1 e 311(C/S) e 148(A/G) no gene da PON2, bem como analisar a atividade das isoformas da enzima PON1 em uma população brasileira...

Construção e avaliação da ação de plasmídio contendo gene suicida timidina quinase e gene imunomodulador da interleucina 12 otimizada, visando terapia gênica para carcinoma medular de tireóide; Construction and evaluation of plasmid expressing thymidine kinase suicide gene and immunomodulatory evolved interleukin-12 gene for medullary thyroid carcinoma gene therapy

Seidenberger, Katia
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 14/09/2007 PT
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Os tratamentos convencionais para carcinoma medular de tireóide (CMT) metastático são insatisfatórios. Tanto a quimioterapia quanto a radioterapia são pouco eficazes para a doença avançada. Portanto, a terapia gênica é uma promissora opção. Trabalhos de construção de vetores plasmidiais ou adenovirais específicos para cultura de células de carcinoma medular de tireóide e/ou animais têm demonstrado resultados encorajadores, conseguindo significativa redução do tumor. O objetivo deste trabalho foi construir e avaliar a eficácia do plasmídio pTCPtkevIL-12 contendo o gene da timidina quinase (HSV-tk) e da interleucina 12 otimizada/evolved (evIL-12), ambos sob controle do promotor da calcitonina modificado (TCP), visando terapia gênica do CMT. A associação entre um gene ?suicida? (TK) e um gene imunomodulador (IL12) é sabidamente sinérgica, o que motivou o emprego destes dois genes no vetor terapêutico. Por melhoramento genético, obteve-se recentemente a IL-12 otimizada/evolved, com elevada capacidade em induzir resposta imune. O promotor TCP é mais forte e mais específico que o promotor de calcitonina natural , e já foi usado em diversos trabalhos em CMT. Para determinar a atividade biológica das interleucinas 12 (evIL-12 e mIL-12)...

Identificação e caracterização de mutações germinativas no gene VHL em famílias com a doença de von Hippel-Lindau; Identification and characterization of germline mutations in the VHL gene in families with von Hippel-Lindau disease

Gomy, Israel
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 02/07/2008 PT
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A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome de câncer familial herdada de forma autossômica dominante que predispõe ao desenvolvimento de diversos tipos de neoplasias benignas e malignas. É causada por mutações germinativas e somáticas no gene VHL e tem uma incidência aproximada de um a cada 36.000 nascimentos. O gene VHL é um supressor tumoral e codifica a proteína VHL, a qual possui, entre outras funções, uma atividade ubiquitina-ligase, responsável pela poliubiquitinização e degradação proteassômica da subunidade alfa do fator induzido por hipóxia (HIF) na presença de oxigênio. As principais características da doença de VHL são: hemangioblastomas de sistema nervoso central (SNC), principalmente do cerebelo e medula espinhal; angiomas de retina e carcinoma renal de células claras. A probabilidade de desenvolver cada um desses tumores ao longo da vida é estimada em maior que 70%, podendo manifestar-se desde a infância até a fase adulta, principalmente entre a 2ª e 3ª décadas de vida. Classifica-se a doença de VHL conforme a ausência (tipo 1) ou presença de feocromocitoma (tipo 2). A doença do tipo 2 é causada, essencialmente, por mutações missense no gene VHL. As mutações podem ser grandes deleções (20%) ou pontuais (80%) do tipo missense...

Aspectos moleculares da evolução do gene DARC em primatas; Molecular aspects of DARC gene evolution in primates

Oliveira, Thiago Yukio Kikuchi
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 10/12/2008 PT
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Genes envolvidos com a interação hospedeiro-patógeno são fortemente afetados pela seleção natural positiva. O gene codificante do antígeno sangüíneo Duffy, também conhecido como DARC (Duffy Antigen Receptor for Chemokines), tem um importante papel na invasão dos eritrócitos pelos parasitas causadores da malária, Plasmodium vivax em humanos e Plasmodium knowlesi em outros primatas. A estrutura do gene DARC já é conhecida, estando este presente na região 1q22q23 do cromossomo 1, e sendo composto por dois éxons separados por um grande íntron. Em uma população africana a deleção de um nucleotídeo no domínio GATA-1 da região promotora do gene é responsável pela não expressão de DARC nos eritrócitos e pela resistência à invasão pelo P. Vivax. Além disso, o antígeno DARC age como um receptor promíscuo de quimiocinas, sendo expresso nos eritrócitos, células endoteliais de vênulas e outros tecidos. Devido a esse papel dual, no presente estudo seqüenciou-se regiões homólogas do gene DARC em macacos do Novo e Velho Mundo e utilizando métodos estatísticos procurou-se indícios da seleção natural positiva na sua história evolutiva. Nenhuma nova mutação foi encontrada no promotor ou na região codificante. As árvores filogenéticas pelos métodos de máxima parcimônia...

Alterações epigenéticas do gene p16 em ratos tratados com altas doses de I-metionina; Epigenetics changes of the p16 gene in rats treated with high doses of lmethionine

Bueno, Rafaela de Barros e Lima
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 07/08/2009 PT
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Várias evidências sugerem que a dieta é um fator relevante na modificação dos riscos de desenvolvimento de câncer e que a interação nutriente-genoma tem uma influência significativa para a manutenção da saúde. A nutrigênomica estabelece uma relação entre dieta e a investigação das alterações epigenéticas do DNA, que podem ter um papel importante na etiologia de várias doenças degenerativas. A metilação do DNA é um evento epigenético importante na modificação da expressão gênica e já existem relatos de cânceres associados com a metilação da região promotora de genes supressores tumorais, como o gene p16. A metionina (Met) é um aminoácido essencial e necessário para a manutenção do ciclo de metionina, um importante mecanismo nas reações de metilação. Outro fator que pode alterar o padrão de metilação do DNA são os quimioterápicos. A alteração da metilação do DNA, também pode modificar a estrutura dos cromossomos e levar a instabilidade genômica, relacionada com o desenvolvimento de neoplasia. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da suplementação de metionina sobre as alterações no padrão de metilação da região promotora do gene p16 no fígado e rins de ratos e as possíveis modificações induzidas pela interação com o antitumoral doxorrubicina (DXR)...

Simetrias de Lie e modelagem estocástica da regulação da expressão gênica; Lie symmetries and stochastic modeling of gene expression regulation

Ramos, Alexandre Ferreira
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 16/09/2008 PT
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Nesta tese, mostramos que o modelo estocástico binário para expressão gênica, por um gene auto-regulado, possui solução completa. A solução dependente do tempo é escrita via expansão em termos das funções de Heun confluentes. Apresentamos um exemplo de dinâmica estocástica desse gene. Para tal, desenvolvemos uma relação de recorrência entre derivadas arbitrárias das funções de Heun confluentes. Mostramos também que o regime estacionário deste modelo possui simetria de Lie SO(2, 1) tipo Lorentz. Esta simetria é análoga à simetria do momento angular, porém com um sinal errado. O invariante desta álgebra define a meia-vida relativa do regime dinâmico do gene. O equivalente do momento angular azimutal é uma medida indireta do nível de atividade do gene. Os operadores levantamento e abaixamento conectam diferentes processos estocásticos de expressão proteínica. As flutuações destes processos estocásticos são classificadas em termos das relações entre os etiquetadores de um elemento da representação da álgebra. No arcabouço da teoria dos grupos, o modelo estocástico para um gene externamente regulado aparece como um caso particular do modelo para um gene auto-regulado. Mostramos, por fim, uma comparação entre estas duas estratégias de regulação. Demonstramos que um gene auto-regulado pode expressar proteínas em regimes sub Poisson...

O gene KIAA0090 é ativado em lesão pré-neoplásica e seu silenciamento por siRNA causa morte celular em linhagem de melanoma; KIAA0090 gene is activated in pre-neoplasic lesions and its knockdown causes cell death in melanoma strain

Silva, Rodrigo Ribeiro da
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 11/06/2010 PT
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O gene KIAA0090, encontrado em todos os genomas eucariotos, está localizado em uma região cromossômica (1p36.13) com alta freqüência de aberrações em tumores humanos. Além disso, os perfis de expressão disponíveis em bancos de dados públicos sugerem expressão alterada deste gene em muitos tumores e em resposta a diferentes tratamentos. Os objetivos deste trabalho foram investigar a possível ocorrência de múltiplos transcritos do gene KIAA0090 em linhagens celulares de melanoma humano; avaliar o padrão de expressão do gene em diferentes linhagens celulares e amostras de tumores, por RT-PCR tempo-real; e analisar o efeito do knockdown deste gene sobre a viabilidade de células de melanoma. O transcrito que observamos estar expresso em linhagem de células de melanoma parece corresponder à RefSeq completa. Observamos aumento da expressão do gene KIAA0090 em todas as linhagens celulares de melanoma humano em comparação com melanócitos. Curiosamente, entretanto, observou-se expressão significativamente maior em amostras de nevos (média = 11,02) em relação a melanoma primário (média = 2,87) ou metastático (média = 2,72) (p <0,01). Não houve diferença significativa entre melanoma primário e metastático. O tratamento de células de melanoma...

Expressão gênica e polimorfismo no gene da leptina e suas associações com a puberdade em Nelore; Gene expression and polymorphisms in the leptin gene and their association with puberty in Nelore

Savalio, Fernanda Regina Hora
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 05/10/2010 PT
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Nos últimos anos o gene da leptina, vem sendo objeto de intensa investigação em bovinos pela sua associação com características econômicas, tais como, metabolismo energético, eficiência e consumo alimentar, deposição de gordura e características reprodutivas. Estudos anteriores apontam que esse gene possa influenciar o início da puberdade tanto em animais como em humanos. Tendo em vista a importância desse gene para a pecuária nacional, os objetivos do presente estudo foram determinar a relação entre expressão do gene da leptina e puberdade em novilhas Nelore; identificar polimorfismos no promotor e no gene da leptina; avaliar os efeitos desses polimorfismos com a puberdade, expressão do gene e diferença esperada na progênie (DEP) para probabilidade de prenhez de novilha aos 14 meses (PP14). Amostras de tecido adiposo subcutâneo foram coletadas de 28 novilhas Nelore com idade em torno de 25 meses, sendo 14 pré-púberes e 14 púberes. Análises foram feitas por RT-PCR quantitativa, utilizando cDNA sintetizado a partir de RNA total extraído das amostras de tecido adiposo. A expressão da leptina foi 2,1 vezes maior (P=0,0337) no tecido adiposo das novilhas púberes, sugerindo que esse gene possa estar influenciando o início da puberdade nestes animais. Amostras de DNA foram extraídas para identificar polimorfismos no gene e no promotor da leptina que poderiam estar associados com a puberdade e a expressão do gene no tecido adiposo subcutâneo. Foram identificados 37 polimorfismos...

Analise da expressão e localização do transcrito do gene EFHC1 no cerebro de roedores durante o desenvolvimento e no animal adulto; Analysis of the expression profile and distribution of EFHC1 gene transcript during rodent brain development and in the adult animal

Fabio Frangiotti Conte
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 25/03/2009 PT
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A epilepsia é uma condição bastante freqüente que atinge aproximadamente 1,5% da população geral, sendo mundialmente considerada um problema de saúde pública. O termo epilepsia engloba um grupo de distúrbios neurológicos crônicos com diferentes etiologias, manifestações e prognósticos, mas que possuem como característica comum as crises convulsivas recorrentes. A Epilepsia Mioclônica Juvenil (EMJ) é caracterizada por abalos mioclônicos principalmente ao despertar. A EMJ tem sido uma das formas de epilepsia mais amplamente estudadas do ponto de vista molecular. Recentemente, um dos genes causadores da EMJ foi clonado. Este gene, chamado de EFHC1, codifica uma proteína que possui 640 aminoácidos e que possui três domínios estruturais DM10, de função desconhecida, e um motivo de ligação a cálcio, chamado de EF-hand. A proteína EFHC1 associa-se a microtúbulos e, dessa forma, participa ativamente do processo de divisão celular. Além disso, esta proteína induz apoptose em neurônios através da sua associação com um canal de cálcio voltagem-dependente (Cav2.3). Foram identificadas cinco mutações no gene EFHC1 que co-segregam com o quadro epiléptico em pacientes acometidos por EMJ. As proteínas mutadas codificadas por estas variantes têm a capacidade pró-apoptótica reduzida. Os genes ortólogos de camundongo e rato...

Estudo dos potenciais mecanismos moleculares relacionados à expressão gênica diferencial em portadores de persistência hereditária de hemoglobina fetal não delecional tipo brasileira; Study of potential molecular mechanisms related to differential gene expression in Brazilian type of hereditary persistence of fetal hemoglobin

Fernanda Marconi Roversi
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 31/10/2011 PT
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Durante o desenvolvimento ontogenético, ocorrem alterações na expressão dos genes das globinas, caracterizando o switching de hemoglobina. Após o nascimento há o silenciamento do gene da globina ? concomitante à ativação do gene da globina ?. Todavia, algumas deleções gênicas no grupamento dos genes das globinas e algumas mutações de ponto no promotor do gene da globina ? são responsáveis pela expressão continuada do gene da globina , resultando em níveis elevados de hemoglobina fetal (HbF) na vida adulta, caracterizando, respectivamente, a Persistência Hereditária de Hemoglobina Fetal delecional e a não delecional (ndPHHF). A mutação de ponto C?G na posição -195 do promotor do gene da globina ?A caracteriza a ndPHHF tipo Brasileira (ndPHHF-B), com aumento nos níveis de HbF entre 6% e 16%. Todavia, o mecanismo molecular responsável pela reativação do gene da globina ?A na ndPHHF-B não está elucidado. Estudos anteriores demonstraram que na ndPHHF tipo Brasileira (-195) a elevação nos níveis de HbF não é mediada pelo aumento na afinidade com o fator de transcrição SP1, como ocorre na ndPHHF-B tipo Inglesa (-198). Na tentativa de compreender o mecanismo responsável pelo fenótipo de ndPHHF-B, buscamos identificar outros fatores de transcrição envolvidos na reativação do gene da globina ?A nessa ndPHHF-B. Os resultados obtidos através de ensaios de Array DNA-proteína...

Evolução do gene sodC nas bactérias naturalmente transformáveis Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae; Evolution of the sodC gene in the naturally transformable bacteria Neisseria meningitidis and Haemophilus Influenzae;

Alice Tavares Reis Andrade
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 28/01/2013 PT
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35.92%
Em 1998, foi relatada a transferência lateral do gene sodC do gênero Haemophilus para a espécie Neisseria meningitidis. Sabe-se que, nestes dois grupos a dinâmica deste gene é bastante distinta. Este trabalho tem por objetivo estimar árvores filogenéticas que possam apontar qual a espécie do gênero Haemophilus compartilhou o gene sodC com a espécie N. meningitidis. Testes de seleção positiva foram empregados no intuito de avaliar quais forças evolutivas estão subjacentes ao processo de diversificação molecular do gene nestas espécies ao longo do tempo. Além disso, foi realizada uma modelagem protéica computacional por homogia para avaliar quais substituições de aminoácidos tinham impacto no processo adaptativo da enzima nas espécies consideradas. Ao se reconstruir uma filogenia para o gene sodC, foi constatado que a origem deste gene na espécie H. influenzae é distinta. Um grupo de linhagens recebeu o gene, provavelmente por transferência lateral, da espécie H. haemolyticus, enquanto o outro grupo recebeu o gene da espécie H. parainfluenzae. Neste grupo, o gene sofreu pseudogeneização. Foi observado também que as sequências de N. meningitidis agrupam com as sequências que compartilham um ancestral comum com a espécie H. haemolyticus...

Computational Approaches for Analyzing the Role of Protein-DNA Interactions in Gene Regulation; Theoretische Ansätze zur Analyse der Rolle von Protein-DNA-Wechselwirkungen in der Genregulation

Höglund, Annette
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
EN
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35.92%
Gene regulation plays a pivotal role at all stages of organism development, in cell differentiation, and for maintaining homeostasis. Controlled spatial and temporal gene expression is achieved by means of complex and robust regulatory networks. A key event in maintaining such networks is the sequence specific protein-DNA recognition, which enables transcription factors to identify their respective binding sites. Computational and structural biologists face intriguing challenges at three different levels when investigating gene regulation. First, the involvement of gene regulation in disease can be addressed by studying global effects of gene regulatory networks, which are visible at the level of systems. Furthermore, detecting the often short and variable transcription factor binding sites (TFBSs) in genomic DNA is not a trivial task, since the prediction of TFBSs and delineation of functional regulatory modules are conducted at the level of sequences. Finally, there is a challenge in understanding the factors governing transcription factor-DNA recognition, as the information needs to be collected at the molecular level. Structure-based methods provide detailed information about protein-DNA interactions at atomic resolution. In this work...

Análise dos genes DICER1 e TARBP2 em tumores do córtex da suprarrenal de crianças e adultos; DICER1 and TARBP2 gene analysis in adult and pediatric adrenocortical tumors

Sousa, Gabriela Resende Vieira de
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 31/07/2015 PT
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NTRODUÇÃO: O carcinoma cortical da suprarrenal é uma neoplasia rara com uma incidência estimada em 0,5-2,0 por milhão por ano em adultos. No momento, poucas opções terapêuticas para os pacientes com doença metastática são disponíveis, e novas descobertas sobre a sua patogênese são necessárias. O perfil de expressão gênica dos microRNAs (miRNAs) em tumores humanos tem sido caracterizado por uma redução global da expressão dos miRNAs. A enzima DICER1 e seu cofator TRBP (codificado pelo gene TARBP2) estão envolvidos em uma etapa essencial do processamento dos miRNAs. De forma interessante, a desregulação do processamento dos miRNAs em células cancerosas devido ao silenciamento da DICER1 propiciou a emergência de células com fenótipo mais agressivo, acelerando a progressão tumoral. Recentemente, mutações somáticas missense recorrentes no domínio de clivagem RNase IIIb da enzima DICER1 foram identificadas em 29% tumores de ovários não-epiteliais esteroidogênicos (e em até 60% de tumores ovarianos de células de Leydig). Adicionalmente, mutações inativadoras no éxon 5 do gene TARBP2, com consequente prejuízo da função da DICER1, foram identificadas em linhagens celulares de tumores com instabilidade cromossômica. OBJETIVOS: Determinar a expressão gênica e proteica da DICER1 e TRBP em tumores do córtex da suprarrenal de adultos e crianças; Investigar variantes genéticas no domínio de clivagem RNAse IIIb do gene DICER1; Investigar variantes genéticas no éxon 5 do gene TARBP2; Estudar a expressão dos miR-103 e miR-107...

Untersuchungen zur differentiellen Genexpression in der Leber von Connexin32-Knock-out- und Connexin32-Wildtyp-Mäusen sowie in Mauslebertumoren mit Mutationen im beta-Catenin- bzw. Ha-ras-Onkogen; Global gene expression in the liver of connexin32-null and connexin32-wild-type mice as well as in beta-catenin and Ha-ras mutated tumors

Stahl, Sabine
Fonte: Universität Tübingen Publicador: Universität Tübingen
Tipo: Dissertation; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
DE_DE
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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die differentielle Genexpression in der Leber von PB-behandelten und unbehandelten Connexin32-Knockout (Cx32-KN)- und Connexin32-Wildtyp (Cx32-WT)-Mäusen untersucht. In vorausgegangenen Experimenten konnte gezeigt werden, dass Cx32 für den Prozess der Leberkrebsentstehung und ferner für die tumorpromovierende Wirkung des Modelltumorpromotors Phenobarbital (PB) in der Leber der beiden Stämme von entscheidender Bedeutung ist. So entwickeln Cx32-KN-Mäuse mehr hepatozelluläre Tumoren nach Gabe des Kanzerogens Diethylnitrosamin (DEN) als Cx32-WT-Mäuse. Im Gegensatz dazu kann die Entstehung von Lebertumoren in der Leber von Cx32-WT-Mäusen durch PB-Behandlung promoviert werden, nicht jedoch von Cx32-KN-Mäusen. PB-Behandlung verändert in normalen Hepatozyten die Expression zahlreicher Gene, wobei unklar ist, welche von diesen für die Tumorpromotion relevant sind. Ziel dieser Arbeit war es, mittels globaler Genexpressionsanalysen die unterschiedliche Empfindlichkeit von Cx32-KN- und Cx32-WT-Mäusen bezüglich der Entstehung von Lebertumoren und deren Beeinflussung durch PB aufzuklären. Es wurden dafür drei verschiedene Analysemethoden eingesetzt, wobei die Methode der Affymetrix-Microarray-Technologie die zuverlässigsten Ergebnisse brachte. Die statistische Auswertung der erhaltenen Daten ergab...

Genes involved in the metabolism of fatty acids and risk for Crohn's disease in children: a candidate gene study

Costea, Irina C.
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
EN
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Contexte - La prévalence de la maladie de Crohn (MC), une maladie inflammatoire chronique du tube digestif, chez les enfants canadiens se situe parmi les plus élevées au monde. Les interactions entre les réponses immunes innées et acquises aux microbes de l'hôte pourraient être à la base de la transition de l’inflammation physiologique à une inflammation pathologique. Le leucotriène B4 (LTB4) est un modulateur clé de l'inflammation et a été associé à la MC. Nous avons postulé que les principaux gènes impliqués dans la voie métabolique du LTB4 pourrait conférer une susceptibilité accrue à l'apparition précoce de la MC. Dans cette étude, nous avons exploré les associations potentielles entre les variantes de l'ADN des gènes ALOX5 et CYP4F2 et la survenue précoce de la MC. Nous avons également examiné si les gènes sélectionnés montraient des effets parent-d'origine, influençaient les phénotypes cliniques de la MC et s'il existait des interactions gène-gène qui modifieraient la susceptibilité à développer la MC chez l’enfant. Méthodes – Dans le cadre d’une étude de cas-parents et de cas-témoins, des cas confirmés, leurs parents et des contrôles ont été recrutés à partir de trois cliniques de gastro-entérologie à travers le Canada. Les associations entre les polymorphismes de remplacement d'un nucléotide simple (SNP) dans les gènes CYP4F2 et ALOX5 ont été examinées. Les associations allélique et génotypiques ont été examinées à partir d’une analyse du génotype conditionnel à la parenté (CPG) pour le résultats cas-parents et à l’aide de table de contingence et de régression logistique pour les données de cas-contrôles. Les interactions gène-gène ont été explorées à l'aide de méthodes de réduction multi-factorielles de dimensionnalité (MDR). Résultats – L’étude de cas-parents a été menée sur 160 trios. L’analyse CPG pour 14 tag-SNP (10 dans la CYP4F2 et 4 dans le gène ALOX5) a révélé la présence d’associations alléliques ou génotypique significatives entre 3 tag-SNP dans le gène CYP4F2 (rs1272...

Analise de mutações e polimorfismo no gene PAX6 em pacientes com aniridia e sindrome do Morning-Glory; Mutations and polymorphisms analysis in PAX6 gene of patients with Aniridia and Morning Glory Syndrome

Emerson Salvador de Souza França
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 07/08/2009 PT
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O gene PAX6 é o principal gene para o controle da organização do sistema ocular durante a embriogênese. Este gene pertence a uma família de reguladores de transcrição denominada PAX, sendo que seus membros compartilham um domínio funcional de 128 aminoácidos chamado de paired domain. O PAX6 é o mais bem estudado dessa família. O gene PAX6 está localizado na banda 13 do braço curto do cormossomo11 em humanos, e apresenta 14 exons sendo que os três primeiros e parte do quarto exon não são traduzidos. A proteína do PAX6 possui dois domínios funcionais: o paired domain e o homeo domain, que são separados por um segmento de ligação denominado LNK e seguidos por uma região com importante função na ativação transcricional denominada PST. A proteína do gene PAX6 é um fator de regulação transcricional altamente conservado com funções importantes para o desenvolvimento normal dos olhos e do sistema nervoso. Alterações no gene PAX6 em humanos foram associadas ao fenótipo de aniridia, da síndrome de Morning Glory (MGS) e também de doenças associadas ao desenvolvimento ocular. A aniridia é um defeito congênito raro, a qual provoca uma formação incompleta ou a ausência da íris. Embora seus efeitos variem entre os indivíduos...

Light-Inducible Gene Regulation in Mammalian Cells

Toth, Lauren Polstein
Fonte: Universidade Duke Publicador: Universidade Duke
Tipo: Dissertação
Publicado em //2015
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The growing complexity of scientific research demands further development of advanced gene regulation systems. For instance, the ultimate goal of tissue engineering is to develop constructs that functionally and morphologically resemble the native tissue they are expected to replace. This requires patterning of gene expression and control of cellular phenotype within the tissue engineered construct. In the field of synthetic biology, gene circuits are engineered to elucidate mechanisms of gene regulation and predict the behavior of more complex systems. Such systems require robust gene switches that can quickly turn gene expression on or off. Similarly, basic science requires precise genetic control to perturb genetic pathways or understand gene function. Additionally, gene therapy strives to replace or repair genes that are responsible for disease. The safety and efficacy of such therapies require control of when and where the delivered gene is expressed in vivo.

Unfortunately, these fields are limited by the lack of gene regulation systems that enable both robust and flexible cellular control. Most current gene regulation systems do not allow for the manipulation of gene expression that is spatially defined, temporally controlled...