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Analyse der biologischen Funktion des Parkinson assoziierten Proteins LRRK2 in Knockdown Modellen; Analysis of the biological function of the Parkinson’s disease associated protein LRRK2 in knockdown models

Häbig, Karina
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
DE_DE
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Das Parkinson-Syndrom (PS) ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Aus diesem Grund ist die Erforschung ihrer Pathogenese von zentraler Bedeutung. In dieser Arbeit wurde die biologische Funktion der Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) untersucht. Dieses Protein, welches 2004 identifiziert wurde, ist nicht nur verantwortlich für 5-6% der autosomal dominanten, sondern auch für 1-2% der sporadischen Parkinson-Syndrome. Diese Arbeit beschreibt erstmals die gesamtgenomischen Auswirkungen des Verlustes von LRRK2 in humanen dopaminergen Zellen und gibt damit einen Einblick in LRRK2-abhängige Signalkaskaden. Dieser Verlust („Knockdown“) konnte auf RNA- und Proteinebene mit Hilfe von RNA-Interferenz erreicht werden. Die Analyse der Gene und Signalkaskaden, welche durch den Verlust von LRRK2 differentiell reguliert werden, führt in dieser Arbeit zu der Betrachtung von drei grundlegenden Fragestellungen. Apoptoseprozesse werden mit der Pathogenese des PS in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund befasst sich die erste Fragestellung dieser Arbeit mit dem Einfluss von LRRK2 auf Apoptose-Signalkaskaden. Das gesamtgenomische Expressionsprofil des humanen Zellkulturmodells zeigt einen deutlichen Einfluss des LRRK2-Verlustes auf p53-abhängige Signalkaskaden. Dabei ist p53 ein entscheidender Regulator der Apoptoseprozesse. Auch die Expressionsanalyse von Gehirnen LRRK2-defizienter Tiere bestätigt dieses Ergebnis. Die anschließende funktionelle Analyse im humanen LRRK2-Knockdown-Modell verdeutlicht eine antiapoptotische Wirkung des LRRK2-Verlustes...