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Implicazioni funzionali, strutturali e farmacogenomiche dello splicing alternativo: approcci computazionali

FLORIS, MATTEO
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Tipo: Tese de Doutorado
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66.75%

Studio genetico del Diabete MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young): approcci diagnostici in fenotipi diversi

INCANI, MICHELA
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Tipo: Tese de Doutorado
IT
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66.25%
Il MODY è la forma più comune di diabete monogenico. Mutazioni nel gene GCK (MODY2) e nel gene HNF1α (MODY3) sono responsabili da sole del 70% di tutti i casi MODY. OBIETTIVO: validare in modo prospettico l’utilizzo di linee guida recentemente proposte, usando i criteri di inclusione per la selezione dei soggetti da sottoporre allo screening. METODI: Criteri di inclusione: Per GCK, iperglicemia persistente a digiuno >100 mg/dl, lieve aumento dell’HbA1c e della glicemia dopo OGTT < 54 mg/dl. Per HNF1α, esordio precoce in almeno un membro della famiglia, presenza di secrezione insulinica dopo 3 anni dalla diagnosi, assenza di chetoacidosi e valori testabili di c-peptide. Casistica: Sono state studiate due coorti: la prima composta da 53 bambini è stata selezionata in base alla presenza di alterazioni nel metabolismo dei carboidrati e assenza di autoanticorpi circolanti, la seconda è costituita da 14 soggetti adulti diabetici, con familiarità e precoce età di insorgenza. Per l’indagine genetica sono stati sequenziati 10 esoni e il promoter per GCK e 10 esoni per HNF1α. RISULTATI: Nella coorte costituita da bambini sono state identificate 2 mutazioni nel gene GCK: L271fsdel22 e V222D. In tre soggetti con familiarità per diabete è stato inoltre analizzato il gene HNF1α e sono state identificate le varianti G31D e T354M. Nella coorte costituita da adulti 35...

Exome sequencing in Mendelian diseases

DI PIERRO, VALENTINA
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Tipo: Tese de Doutorado
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Ruolo dei polimorfismi del recettore della vitamina D nella suscettibilità genetica alla psoriasi

SILVESTRI, VALENTINA
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Tipo: Tese de Doutorado
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VARIABILITÀ GENETICA E MORFOLOGICA NEL FRAGOLINO, PAGELLUS ERYTHRINUS; GENETIC AND MORPHOLOGICAL VARIABILITY OF COMMON PANDORA, PAGELLUS ERYTHRINUS

ANGIULLI, ELISA
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Tipo: Tese de Doutorado
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ABSTRACT In the last decades, recent molecular approaches have lead to fundamental changes in our understanding of marine population ecology. The classical notion that marine environments tend to be demographically ‘open’, with high connectivity among populations of infinite size and generally characterized by low genetic differentiation (Hauser and Carvalho, 2008) is quite abandoned. In fact, recent genetic studies have challenged such traditional view, by demonstrating genetic structuring in marine fish species, even on a limited spatial scale (Knutsen et al., 2003; Jørgensen et al., 2005; Knutsen et al., 2007). Moreover, it became clear that the degree of dispersion and the extent of gene flow among marine populations are strongly influenced by oceanographic discontinuities (transition areas that could determine phylogeographic discontinuities) suggesting that the picture is much more complex than previously assumed (Schunter et al., 2011). In this context, we investigated the distribution of genetic and morphological variability of Pagellus erythrinus (common pandora), one of the main target species in Mediterranean commercial fisheries and whose knowledge on biological features is still limited. The aim of this thesis was to investigate the degree of genetic structure of common pandora...

Identification of the mechanism for physiological hepatocyte polyploidization

DE SANTIS PUZZONIA, MARCO
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Tipo: Tese de Doutorado
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Polyploidy is the condition in which a cell possesses more than two sets of homologous chromosomes. Although polyploidy is not common in mammalians, some specific tissues including heart, muscle cells, megakaryocytes, trophoblast giant cells and parenchyma liver cells are physiologically polyploid. In liver an extensive polyploidization occurs during the weaning period between the 15th and 40th day after birth, leading to the formation of tetraploid and octapoloid cells with one or two nuclei. Polyploid hepatocytes retain an highly proliferative potentiality; they can undergo multipolar mitosis due to extra centrosomes generating 3 or 4 aneuploid daughter cells. Hepatic aneuploidy was proposed to be a substrate for selection of more resistant clones during liver injury. In fact it has been demonstrated that specific aneuploid injury resistant nodules emerged after chronic liver damage. However, how polyploidization is triggered, established and regulated remains an open question. Several data suggest that microenvironmental elements (mainly soluble factors), rather than cell autonomous mechanisms, play a direct role in the appearance of polyploidy. For example, insulin and T3 hormone were identified as positive regulators and TGFα as a negative regulator of the binucleation. We screened the effects of a set of soluble factors involved in liver development and/or mass liver control on a murine hepatocyte cell line. Within the screening...

HUMAN Y CHROMOSOME VARIATION AND THE PEOPLING OF THE AFRICAN CONTINENT

Massaia, Andrea
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Tipo: Tese de Doutorado
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66.19%
The analysis, by Next Generation Sequencing, of 1.5 Mb of the Male-Specific region of the Y chromosome (MSY), in a sample carefully selected to represent a wide range of diversity and antiquity among MSY lineages, led to the identification of 2,386 variable positions, 80% of which were novel. Many aspects of this pool of variants resembled the pattern observed among genome- wide de novo events, suggesting that in the MSY a large proportion of newly arisen alleles have survived in the phylogeny. Some degree of purifying selection emerged in the form of an excess of private missense variants. We used these markers to reconstruct a phylogenetic tree, which showed remarkable differences with the one known in literature, although recapitulating the previously known topology. The relative lengths of the tree branches have been notably altered, and the time estimates associated with the tree nodes have moved towards more ancient times. Keeping into account the present day distribution of patrilineages, and the fossil remains of Homo sapiens found to date, our data enabled us to draw hypotheses on the evolutionary events that involved the human species, since its origin, up to its migration out of the African continent.

Functional characterization of genes that control structure and dynamics of centrosomes in Drosophila

LATTAO, RAMONA
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Tipo: Tese de Doutorado
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The general aim of my PhD thesis work was the characterization of Drosophila male meiosis, a widely used model system for genetic and molecular dissection of cell division. I first asked why the meiotic spindle of Drosophila males is much larger then the female meiotic spindle or the mitotic spindles of various cell types. I hypothesized that such large size reflects the availability of a large amount of tubulin stored in spermatocytes to be used postmeiotically for sperm tail assembly. To test this hypothesis, I examined male meiosis in 6 Drosophila species with dramatically different sperm flagella, ranging in length from 0.3 mm in D. persimilis to 58.3 mm in D. bifurca. I found that males of different species exhibit striking variations in meiotic spindle size, which positively correlate with sperm length, with D. bifurca showing a 30-fold larger spindle than D. persimilis. This suggests that primary spermatocytes of Drosophila species manufacture and store amounts of tubulin that are proportional to the length of the sperm tail and use these tubulin pools for spindle assembly. My findings also highlight an unsuspected plasticity of the meiotic spindle and suggest that the fidelity of chromosome segregation is largely independent of spindle size (Lattao et al. 2012...

Multiple approaches for Duchenne Muscular Dystrophy therapy

CAZZELLA, VALENTINA
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Tipo: Tese de Doutorado
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Exon Skipping has been demonstrated to be a successful strategy for the gene therapy of Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): the rational is to convert severe Duchenne forms into milder Becker ones. Here we show the selection of U1 snRNA-antisense constructs able to confer effective rescue of dystrophin synthesis in a Δ44 Duchenne genetic background, through skipping of exon 45; moreover, we demonstrate that the resulting dystrophin is able to recover the correct timing of myogenic marker expression, to re-localize nNOS and to rescue expression of miRNAs previously shown to be sensitive to the Dystrophin-nNOS-HDAC2 pathway. Becker mutations display different phenotypes, likely depending on whether the shorter protein is able to reconstitute the wide range of wild type functions. Among them, efficient assembly of the dystrophin associated protein complex (DAPC) and Nitric Oxide Synthase (nNOS) localization are important. Comparing different Becker deletions we demonstrate the correlation between the ability of the mutant dystrophin to re-localize nNOS and the expression levels of two miRNAs, miR-1 and miR29c, known to be involved in muscle homeostasis and to be controlled by the Dys-nNOS-HDAC2 pathway. Since the gene responsible for the disease has been identified...

ANALISI DI AREE DI IBRIDAZIONE TRA RAZZE CROMOSOMICHE DI MUS MUSCULUS DOMESTICUS: MICROSATELLITI E MORFOMETRIA GEOMETRICA

Franchini, Paolo
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Tipo: Tese de Doutorado
IT
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CArlo Utzeri, Marco Nigro, Romolo Fochetti

Ruolo del sistema Ran/importine nel controllo del fuso mitotico in cellule di mammifero

Ciciarello, Marilena
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Tipo: Tese de Doutorado
IT
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Marco Tripodi, Giorgio Prantera, Angela Santoni

Role of noncoding RNAs in muscle differentiation.

PINNARO', CHIARA
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Tipo: Tese de Doutorado
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Metabolismo fermentativo nel lievito K.lactis: regolazione ossigeno-dipendente e autoregolazione del gene KlPDC1

MICOLONGHI, CHIARA
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Tipo: Tese de Doutorado
IT
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Nel lievito non convenzionale Kluyveromyces lactis, il gene KlPDC1 codifica per l'unica piruvato decarbossilasi, che catalizza la prima reazione della via fermentativa, la conversione del piruvato in acetaldeide. KlPDC1 è soggetto a diversi meccanismi di regolazione trascrizionale, tra cui l'induzione da glucosio, la repressione da etanolo e la regolazione ossigeno-dipendente; inoltre, il gene KlPDC1 è soggetto ad autoregolazione, un meccanismo di regolazione feedback in cui la proteina Pdc1 reprime la propria espressione. Il presente lavoro di dottorato ha avuto come oggetto lo studio di due di questi meccanismi: l'autoregolazione e la regolazione ossigeno-dipendente. Secondo il modello da noi elaborato, nel meccanismo di autoregolazione la proteina Pdc1 interagisce con l'attivatore trascrizionale Rag3, impedendone il legame al promotore di KlPDC1 e determinando una diminuzione dell'espressione del gene. L'interazione fisica tra le due proteine è stata dimostrata attraverso esperimenti di co-immunoprecipitazione e saggi two hybrid, mentre è ancora da chiarire quale sia il compartimento cellulare (nucleo o citoplasma) in cui ha luogo tale interazione. Esperimenti di real time pcr hanno permesso di rilevare delle variazioni nei livelli di espressione di RAG3...

Role of microRNAs in Duchenne Muscular Dystrophy and in muscle differentiation

CACCHIARELLI, DAVIDE
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Tipo: Tese de Doutorado
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Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), caused by mutations in the dystrophin gene, is one of the most severe myopathies. Among different therapeutic strategies, exon skipping allows the rescue of dystrophin synthesis through the production of a shorter but functional mRNA. Making use of exon skipping strategy we demonstrated that in DMD, the absence of dystrophin at the sarcolemma delocalizes and downregulates Nitric Oxide Synthase (nNOS); this alters HDAC2 S-nitrosylation and its chromatin association. We show that the differential HDAC2 nitrosylation state in Duchenne versus wild-type conditions deregulates the expression of a specific subset of microRNA genes crucial in DMD physiopathology. Namely, we identified miR-1 as regulator of the redox state of the cell through modulation of the G6PD enzyme while miR-29 controls the fibrotic process targeting extracellular matrix proteins. We also show that, at variance with other myomiRs, miR-206 and miR-31 escape from the dystrophin-nNOS control being expressed in activated satellite cells before dystrophin expression. In these cells, miR-206 contributes to muscle regeneration through repression of the satellite specific factor Pax7, while miR-31 inhibits the early expression of dystrophin by directly repressing its mRNA. Finally...

Gcn5p plays an important role in centromere-kinetochore function in budding yeast

Vernarecci, Stefano
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Tipo: Tese de Doutorado
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Marco Tripodi, Paolo Ascenzi, Federico da Settimo, David Modiano

From gene to function: using new technologies for solving old problems.

D'ANDREA, DANIEL
Fonte: La Sapienza Universidade de Roma Publicador: La Sapienza Universidade de Roma
Tipo: Tese de Doutorado
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66.75%
Recent advances in DNA sequencing have changed the field of genomics as well as that of proteomics making it possible to generate gigabases of genome and transcriptome sequence data at substantially lower cost than it was possible just ten years ago. In recent years, many high-throughput technologies have been developed to interrogate various aspects of cellular processes, including sequence and structural variation and the transcriptome, epigenome, proteome and interactome. These Next Generation Sequencing (NGS) experimental technologies are more mature and accessible than the computational tools available for individual researchers to move, store, analyse and present data in a user-friendly and reproducible fashion. My research work is placed in this scenario and focuses on the analysis of data produced by NGS technologies as well as on the development of new tools aimed at solving the different problems that arise during NGS data analysis. In order to achieve this aim, my group and I have dealt with several open biomedical problems in collaboration with different research groups of the Sapienza University. Some of these experiments have already given interesting results but mostly have represented the occasion and starting point for the development of new tools able to improve some crucial steps of the analyses...

IDENTIFICAZIONE DI NUOVI INTERATTORI DI KCASH2

OCCHIONE, MARIA ANNA
Fonte: La Sapienza Universidade de Roma Publicador: La Sapienza Universidade de Roma
Tipo: Tese de Doutorado
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Il medulloblastoma (MB) è il più comune tumore pediatrico maligno a carico del sistema nervoso centrale (CNS). Il MB nella maggior parte dei casi, ha origine dalla trasformazione dei precursori dei granuli cerebellari (GPCs), i quali subiscono alterazioni genetiche e/o epigenetiche, perdono i segnali di differenziamento e vanno incontro a una proliferazione incontrollata. Una delle vie di trasduzione del segnale che svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del cervelletto è la via di Hedgehog (Hh). La via di Hh viene attivata da glicoproteine solubili (Sonic Hedgehog, Indian Hedgehog e Desert Hedgehog), le quali legando, su cellule target, il recettore Patched, annullano l’effetto inibitorio che questo ha sul co-recettore Smoothened e attivano down-stream dei fattori di trascrizione della famiglia Gli (Gli1-2-3). La via di Hh è alterata nella maggior parte dei MB ed anzi è ritenuta la causa principale della tumorigenesi in una consistente parte di essi. Recentemente abbiamo descritto una nuova famiglia di proteine denominate KCASH, (da KCTD, Containing Cullin3 adaptor Suppressor of Hedgehog). Questa famiglia è costituita da tre membri: KCASH2KCTD21, KCASH3KCTD6 e KCASH1KCTD11. Le proteine KCASHs condividono un certo numero di caratteristiche...

Variabilità genetica di MHC di classe II locus DRB in popolazioni selvatiche di camoscio alpino (Rupicapra r. rupicapra) e camoscio pirenaico (Rupicapra p. pyrenaica)

INGROSSO, SOFIA
Fonte: La Sapienza Universidade de Roma Publicador: La Sapienza Universidade de Roma
Tipo: Tese de Doutorado
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76.31%
Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) comprende una regione di geni altamente polimorfici i cui prodotti sono espressi da una gran varietà di cellule, che giocano un ruolo centrale nel meccanismo di risposta immunitaria ad antigeni proteici. I prodotti di questi geni, infatti, forniscono il sistema per rendere riconoscibili peptidi antigenici ai linfociti T. Nelle popolazioni esistono diverse forme alleliche codominanti nell’MHC ognuno dei quali può avere una diversa capacità di legare e presentare determinati antigeni proteici. La variabilità genetica dell’MHC, principalmente concentrata in una regione del gene denominata PBR (Peptide-binding region) è correlata alla capacità di rispondere e di riconoscere una elevata varietà di peptidi antigenici diversi. I parassiti possono rappresentare un fattore potenziale per modulare la diversità dell’MHC. Questo può avvenire sia per un vantaggio dell’eterozigote, in quanto capace di riconoscere uno spettro più ampio di antigeni derivanti da patogeni sia per un vantaggio degli alleli rari, in quanto potenzialmente in grado di rispondere a nuove forme di parassiti. In questo studio sono stati analizzati 170 campioni. 81 camosci alpini (Rupicapra rupicapra) provenivano dalle Alpi Orientali e 40 dalla Provincia di Lecco. Questi campioni sono stati relazionati con 49 esemplari di camosci pirenaici (Rupicapra pyrenaica).Per quanto riguarda il camoscio alpino (Rupicapra rupicapra)...

VALUTAZIONE DI FATTORI DI RISCHIO GENETICI SU BASE POLIMORFICA NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

D'Eugenio, Ottavio
Fonte: La Sapienza Publicador: La Sapienza
Tipo: Tese de Doutorado
IT
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Giuseppe AMABILE, Mario BRINCIOTTI, Anna Teresa GIALLONARDO

Aspetti del sistema nuziale del Punteruolo rosso delle palme (Rhynchophorus ferrugineus): un approccio molecolare e bioinformatico.

BELVEDERE, SILVIA
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Tipo: Tese de Doutorado
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66.34%
Il Punteruolo rosso delle palme, Rhynchophorus ferrugineus, Olivier (Curculionoidea, Dryophtoridae), è un coleottero originario del Sud-Est asiatico e della Melanesia invasivo in Medio Oriente ed in quasi tutti i paesi del bacino del Mediterraneo, compresa l'Italia. Il fitofago arreca ingenti danni a numerose specie di Arecaceae, tra cui molte palme di interesse economico. Le attuali azioni di controllo integrato, adottate per contenerne l'espansione, si sono rivelate finora insufficienti anche perché manca una approfondita conoscenza del sistema nuziale dell'insetto, ed il suo grande successo riproduttivo è proprio una delle cause principali del enorme potenziale invasivo di questa specie dannosa. Obiettivo generale del progetto di dottorato è stato dunque lo studio di aspetti del mating system del Punteruolo rosso legati ad eventuali comportamenti poliandrici e fenomeni di selezione sessuale post-copulatoria. Sono stati eseguiti a questo scopo dei test di paternità, per mezzo di analisi genetiche e bioinformatiche, sulla prole di esperimenti di incrocio effettuati in laboratorio, in modo da verificare ipotesi alternative riguardanti il sistema nuziale della specie. Date le scarse informazioni genetiche disponibili su R. ferrugineus...