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Regulation of cell-surface major histocompatibility complex class I expression by the endopeptidase EC3.4.24.15 (thimet oligopeptidase).

Kim, Sandra I; Pabon, Amanda; Swanson, Todd A; Glucksman, Marc J
Fonte: PubMed Publicador: PubMed
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em 01/10/2003 EN
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Endopeptidase EP24.15 (EC 3.4.24.15; thimet oligopeptidase), traditionally classified as a neuropeptide-processing enzyme, degrades well-known MHC I (major histocompatibility complex class I) peptides in cell extracts. In the present study, we determine the contribution of EP24.15 in vivo to the surface expression of MHC I on intact cells. CTLs (cytotoxic T-lymphocytes) recognize a vast array of peptides presented in the context of MHC I cell-surface molecules. Stable retroviral overexpression of EP24.15 induces a dramatic, long-term inhibition of surface MHC I. In contrast, overexpression of a mutant EP24.15, which is expressed, but is enzymically inactive, does not affect the surface MHC I expression level. We observed no difference in the effect of EP24.15 on the expression of different classes of MHC I. IFN-gamma (interferon-gamma) treatment re-established MHC I expression on these EP24.15-overexpressing cells, and also induced EP24.15 cytosolic protein expression and enzyme activity. To our knowledge, this is the first demonstration of cytokine-induced EP24.15 expression and activity. Conversely, stable retroviral silencing of endogenous EP24.15 by RNA interference induced a striking, long-term increase in surface MHC I. Subcellular fractionation and enzyme-activity experiments localized the vast majority of EP24.15 protein expression and function to the cytosol. Therefore we introduce a novel function of the cytosolic form of EP24.15. EP24.15 activity in the extracellular space is significant for neuropeptide processing...

Constraints within major histocompatibility complex class I restricted peptides: Presentation and consequences for T-cell recognition

Theodossis, Alex; Guillonneau, Carole; Welland, Andrew; Ely, Lauren K.; Clements, Craig S.; Williamson, Nicholas A.; Webb, Andrew I.; Wilce, Jacqueline A.; Mulder, Roger J.; Dunstone, Michelle A.; Doherty, Peter C.; McCluskey, James; Purcell, Anthony W.;
Fonte: National Academy of Sciences Publicador: National Academy of Sciences
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.21%
Residues within processed protein fragments bound to major histocompatibility complex class I (MHC-I) glycoproteins have been considered to function as a series of “independent pegs” that either anchor the peptide (p) to the MHC-I and/or interact with the spectrum of αβ-T-cell receptors (TCRs) specific for the pMHC-I epitope in question. Mining of the extensive pMHC-I structural database established that many self- and viral peptides show extensive and direct interresidue interactions, an unexpected finding that has led us to the idea of “constrained” peptides. Mutational analysis of two constrained peptides (the HLA B44 restricted self-peptide (B44DPα–EEFGRAFSF) and an H2-Db restricted influenza peptide (DbPA, SSLENFRAYV) demonstrated that the conformation of the prominently exposed arginine in both peptides was governed by interactions with MHC-I-orientated flanking residues from the peptide itself. Using reverse genetics in a murine influenza model, we revealed that mutation of an MHC-I-orientated residue (SSLENFRAYV → SSLENARAYV) within the constrained PA peptide resulted in a diminished cytotoxic T lymphocyte (CTL) response and the recruitment of a limited pMHC-I specific TCR repertoire. Interactions between individual peptide positions can thus impose fine control on the conformation of pMHC-I epitopes...

Ovalbumin-derived precursor peptides are transferred sequentially from gp96 and calreticulin to MHC I in the endoplasmic reticulum

Kropp, Laura E.; Garg, Manish; Binder, Robert J.
Fonte: PubMed Publicador: PubMed
Tipo: Artigo de Revista Científica
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Cellular peptides generated by proteasomal degradation of proteins in the cytosol and destined for presentation by MHC I are associated with several chaperones. Hsp70, hsp90 and the TCP1-ring complex have been implicated as important cytosolic players for chaperoning these peptides. In this study we report that gp96 and calreticulin are essential for chaperoning peptides in the endoplasmic reticulum. Importantly we demonstrate that cellular peptides are transferred sequentially from gp96 to calreticulin and then to MHC I forming a relay line. Disruption of this relay line by removal of gp96 or calreticulin prevents the binding of peptides by MHC I and hence presentation of the MHC I-peptide complex on the cell surface. Our results are important for understanding how peptides are processed and trafficked within the endoplasmic reticulum before exiting in association with MHC I heavy chains and β2-microglobulin as a trimolecular complex.

Chinese origin rhesus macaque major histocompatibility complex class I molecules promiscuously present epitopes from SIV associated with molecules of Indian origin; implications for immunodominance and viral escape

Maness, Nicholas James; Walsh, Andrew D.; Rudersdorf, Richard A.; Erickson, Priscilla A.; Piaskowski, Shari M.; Wilson, Nancy A.; Watkins, David I.
Fonte: PubMed Publicador: PubMed
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.27%
The presentation of identical peptides by different major histocompatibility complex class I (MHC-I) molecules, termed promiscuity, is a controversial feature of T cell-mediated immunity to pathogens. The astounding diversity of MHC-I molecules in human populations, presumably to enable binding of equally diverse peptides, implies promiscuity would be a rare phenomenon. However, if it occurs, it would have important implications for immunity. We screened 77 animals for responses to peptides known to bind MHC-I molecules that were not expressed by these animals. Some cases of supposed promiscuity were determined to be the result of either non-identical optimal peptides or were simply not mapped to the correct MHC-I molecule in previous studies. Cases of promiscuity, however, were associated with alterations of immunodominance hierarchies, either in terms of the repertoire of peptides presented by the different MHC-I molecules or in the magnitude of the responses directed against the epitopes themselves. Specifically, we found that the Mamu-B*017:01-restricted peptides Vif HW8 and cRW9 were also presented by Mamu-A2*05:26 and targeted by an animal expressing that allele. We also found that the normally subdominant Mamu-A1*001:01 presented peptide Gag QI9 was also presented by Mamu-B*056:01. Both A2*05:26 and B*056:01 are molecules typically or exclusively expressed by animals of Chinese origin. These data clearly demonstrate that MHC-I epitope promiscuity...

THE PEPTIDE-RECEPTIVE TRANSITION STATE OF MHC-I MOLECULES: INSIGHT FROM STRUCTURE AND MOLECULAR DYNAMICS

Mage, Michael G.; Dolan, Michael A.; Wang, Rui; Boyd, Lisa F.; Revilleza, Maria Jamela; Robinson, Howard; Natarajan, Kannan; Myers, Nancy B.; Hansen, Ted H.; Margulies, David H.
Fonte: PubMed Publicador: PubMed
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.11%
MHC-I proteins of the adaptive immune system require antigenic peptides for maintenance of mature conformation and immune function via specific recognition by MHC-I-restricted CD8+ T lymphocytes. New MHC-I molecules in the endoplasmic reticulum are held by chaperones in a peptide-receptive (PR) transition state pending release by tightly binding peptides. We show, by crystallographic, docking, and molecular dynamics methods, dramatic movement of a hinged unit containing a conserved 310 helix, that flips from an exposed “open” position in the PR transition state, to a “closed” position with buried hydrophobic side chains in the peptide-loaded (PL) mature molecule. Crystallography of hinged unit residues 46-53 of murine H-2Ld MHC-I heavy chain, complexed with mAb 64-3-7 demonstrates solvent exposure of these residues in the PR conformation. Docking and molecular dynamics predict how this segment moves to help form the A and B pockets crucial for the tight peptide binding needed for stability of the mature PL conformation, chaperone dissociation, and antigen presentation.

Mass Spectrometry Reveals Changes in MHC I Antigen Presentation After Lentivector Expression of a Gene Regulation System

Vogel, Roland; Al-Daccak, Reem; Drews, Oliver; Alonzeau, Jessy; Mester, Gabor; Charron, Dominique; Stevanovic, Stefan; Mallet, Jacques
Fonte: Nature Publishing Group Publicador: Nature Publishing Group
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.12%
The rapamycin-inducible gene regulation system was designed to minimize immune reactions in man and may thus be suited for gene therapy. We assessed whether this system indeed induces no immune responses. The protein components of the regulation system were produced in the human cell lines HEK 293T, D407, and HER 911 following lentiviral transfer of the corresponding genes. Stable cell lines were established, and the peptides presented by major histocompatibility complex class I (MHC I) molecules on transduced and wild-type (wt) cells were compared by differential mass spectrometry. In all cell lines examined, expression of the transgenes resulted in prominent changes in the repertoire of MHC I-presented self-peptides. No MHC I ligands originating from the transgenic proteins were detected. In vitro analysis of immunogenicity revealed that transduced D407 cells displayed slightly higher capacity than wt controls to promote proliferation of cytotoxic T cells. These results indicate that therapeutic manipulations within the genome of target cells may affect pathways involved in the processing of peptide antigens and their presentation by MHC I. This makes the genomic modifications visible to the immune system which may recognize these events and respond. Ultimately...

A structural and molecular dynamics approach to understanding the peptide-receptive transition state of MHC-I molecules☆

Mage, Michael G.; Dolan, Michael A.; Wang, Rui; Boyd, Lisa F.; Revilleza, Maria Jamela; Robinson, Howard; Natarajan, Kannan; Myers, Nancy B.; Hansen, Ted H.; Margulies, David H.
Fonte: PubMed Publicador: PubMed
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.12%
The mature conformation of major histocompatibility complex class I (MHC-I) proteins depends on the presence of bound peptides, permitting recognition at the cell surface by CD8+ T lymphocytes. Newly synthesized MHC-I molecules in the endoplasmic reticulum are maintained in a peptide-receptive (PR) transition state by several chaperones until they are released concomitant with the loading of peptides. By determining the crystallographic structure of a region of an MHC-I molecule that is recognized by a unique monoclonal antibody and comparing this with docking and molecular dynamics simulations with the whole molecule, we demonstrate the movement of a hinged unit supporting the part of the binding groove that interacts with the amino terminal residues of the bound peptide. This unit contains a conserved 310 helix that flips from an exposed “open” position in the PR form to a “closed” position in the peptide-loaded (PL) mature molecule. These analyses indicate how this segment of the MHC-I molecule moves to help establish the A and B pockets critical for tight peptide binding and the stable structure required for antigen presentation and T cell recognition at the cell surface.

Scrutinizing MHC-I Binding Peptides and Their Limits of Variation

Koch, Christian P.; Perna, Anna M.; Pillong, Max; Todoroff, Nickolay K.; Wrede, Paul; Folkers, Gerd; Hiss, Jan A.; Schneider, Gisbert
Fonte: Public Library of Science Publicador: Public Library of Science
Tipo: Artigo de Revista Científica
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46.2%
Designed peptides that bind to major histocompatibility protein I (MHC-I) allomorphs bear the promise of representing epitopes that stimulate a desired immune response. A rigorous bioinformatical exploration of sequence patterns hidden in peptides that bind to the mouse MHC-I allomorph H-2Kb is presented. We exemplify and validate these motif findings by systematically dissecting the epitope SIINFEKL and analyzing the resulting fragments for their binding potential to H-2Kb in a thermal denaturation assay. The results demonstrate that only fragments exclusively retaining the carboxy- or amino-terminus of the reference peptide exhibit significant binding potential, with the N-terminal pentapeptide SIINF as shortest ligand. This study demonstrates that sophisticated machine-learning algorithms excel at extracting fine-grained patterns from peptide sequence data and predicting MHC-I binding peptides, thereby considerably extending existing linear prediction models and providing a fresh view on the computer-based molecular design of future synthetic vaccines. The server for prediction is available at http://modlab-cadd.ethz.ch (SLiDER tool, MHC-I version 2012).

Effects of Peptide on NK Cell-Mediated MHC I Recognition

Cassidy, Sorcha A.; Cheent, Kuldeep S.; Khakoo, Salim I.
Fonte: Frontiers Media S.A. Publicador: Frontiers Media S.A.
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em 31/03/2014 EN
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46.25%
The inhibitory receptors for MHC class I have a central role in controlling natural killer (NK) cell activity. Soon after their discovery, it was found that these receptors have a degree of peptide selectivity. Such peptide selectivity has been demonstrated for all inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR) tested to date, certain activating KIR, and also members of the C-type lectin-like family of receptors. This selectivity is much broader than the peptide specificity of T cell receptors, with NK cell receptors recognizing peptide motifs, rather than individual peptides. Inhibitory receptors on NK cells can survey the peptide:MHC complexes expressed on the surface of target cells, therefore subsequent transduction of an inhibitory signal depends on the overall peptide content of these MHC class I complexes. Functionally, KIR-expressing NK cells have been shown to be unexpectedly sensitive to changes in the peptide content of MHC class I, as peptide:MHC class I complexes that weakly engage KIR can antagonize the inhibitory signals generated by engagement of stronger KIR-binding peptide:MHC class I complexes. This property provides KIR-expressing NK cells with the potential to recognize changes in the peptide:MHC class I repertoire...

Identification des peptides du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I par spectrométrie de masse

Bramoullé, Alexandre
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
FR
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46.37%
L’immunité adaptive et la discrimination entre le soi et le non-soi chez les vertébrés à mâchoire reposent sur la présentation de peptides par les récepteurs d’histocompatibilité majeur de classe I. Les peptides antigéniques, présentés par les molécules du complexe d’histocompatibilité (CMH), sont scrutés par les lymphocytes T CD8 pour une réponse immunitaire appropriée. Le répertoire des peptides du CMH de classe I, aussi appelé immunopeptidome, est généré par la dégradation protéosomale des protéines endogènes, et a un rôle essentiel dans la régulation de l’immunité cellulaire. La composition de l’immunopeptidome dépend du type de cellule et peut présenter des caractéristiques liées à des maladies comme le cancer. Les peptides antigéniques peuvent être utilisés à des fins immunothérapeutiques notamment dans le traitement voire la prévention de certains cancers. La spectrométrie de masse est un outil de choix pour l’identification, le séquençage et la caractérisation de ces peptides. Cependant, la composition en acides aminés, la faible abondance et la diversité de ces peptides compliquent leur détection et leur séquençage. Nous avons développé un programme appelé StatPeaks qui permet de calculer un certains nombres de statistiques relatives à la fragmentation des peptides. À l’aide de ce programme...

Untersuchungen zur Rolle molekularer Chaperone und Hitzeschockprotein-assoziierter Peptide in der T-Zell-vermittelten Immunantwort - Peptidmotiv und Liganden des Miniaturschwein-MHC I Moleküls PD1; Studies investigating the role of molecular chaperones and heat-shock protein-associated peptides in the T-cell mediated immune response - Peptide motif and ligands of the miniature swine MHC-class I molecule PD1

Scherer, Hans Ulrich
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
DE_DE
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56.26%
Hitzeschockproteine (HSP wie Gp96, Hsp70 u.a.) sind potente Stimulatoren des Immunsystems. Aufgrund phylogenetisch alter, hochkonservierter Strukturen ihres molekularen Aufbaus geht ihre Fähigkeit zur Immunstimulation über Speziesgrenzen hinaus, so daß für das menschliche Immunsystem sowohl mikrobielle als auch humane Hitzeschockproteine eine wichtige Rolle spielen. Neben einer unspezifischen, antigen-unabhängigen Aktivierung antigenpräsentierender Zellen über Rezeptoren der Toll-Familie (im wesentlichen TLR2 und TLR4) besitzen einige von ihnen die Fähigkeit, antigenspezifische Immunreaktionen auszulösen. Aus Tumorzellen isoliertes Gp96 z.B. löst, in Mäuse injiziert, die den gleichen spezifischen Tumortyp tragen, aus dem Gp96 zunächst isoliert wurde, eine für diesen Tumor spezifische Immunantwort aus. Durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) vermittelt und für zahlreiche Tumorarten nachgewiesen bildet diese Erkenntnis die Grundlage für neue therapeutische Strategien gegen menschliche Tumoren mit HSPs als Vakzine. Für die spezifische immunogene Wirkung der ansonsten zellunspezifischen HSPs werden endogene, nicht-kovalent an die HSPs gebundene Peptide verantwortlich gemacht, die über eine rezeptorvermittelte Endozytose des HSPs in den MHC I - Antigenprozessierungsweg antigenpräsentierender Zellen gelangen (sog. cross-presentation). Sie stellen ein Abbild des Peptidrepertoires der Tumorzelle dar...

Isolierung und Analyse von HLA-Klasse-I-Liganden aus soliden Tumoren und Tumorzellinien; Isolation und analysis of HLA-class-I-ligands from solid tumor and tumor cell lines

Pick, Margarete Susanne
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
DE_DE
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46.26%
Das Projekt, in das die vorliegende Arbeit eingebunden ist, beschäftigt sich schon seit Jahren mit der Identifizierung von tumorspezifischen MHC-Klasse-I-Liganden für möglichst viele HLA-Allele. Diese Epitope sollen in Anschlußprojekten in der spezifischen Immuntherapie eingesetzt werden. Der klassische Weg für die CTL-Epitop-Identifizierung geht primär über das Etablieren von CTL-Klonen gegen Tumorzellinien und später wird versucht, das erkannte Epitop zu identifizieren. Hier wird eine Methode benutzt, die T-Zell-unabhängig arbeitet. Sie verbindet verschiedene Verfahren: · Epitopvorhersage durch Peptidmotive · Peptidextraktion · HPLC–massenspektrometrische-Analyse.; CD8+ T lymphocytes recognize their antigens as MHC-class-I-associated peptides. Our T cell independent approach for the identification of peptides derived from tumor gene products combines several methods: · epitope prediction using peptide motifs · immunoprecipitation of MHC-peptide complexes followed by acid extraction of peptides from gastrointestinal tumors or tumor cell lines · analysis by nanocapillary HPLC (high performance liquid chromatography) mass spectrometry. The aim is the characterization of new tumor-associated epitopes from gastrointestinal tumor tissue for different HLA-alleles. Such MHC-I-restricted peptides might be used for specific immune therapy employing tumor-directed cytotoxic T lymphocytes that lyse tumor cells presenting the newly characterized peptides.

Charakterisierung von MHC-I-Liganden zum Einsatz in der patienten-individuellen Immuntherapie des Nierenzellkarzinoms; Characterization of MHC-I-Ligands for patient-individual immunotherapy of renal cell carcinoma (RCC)

Krämer, Björn
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
DE_DE
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66.19%
Das Nierenzellkarzinom (RCC) stellt durch seine weitgehende Resistenz gegenüber Strahlen- und Chemotherapie und seine oftmals späte Entdeckung einen therapeutisch schwer zu beeinflussenden Tumor dar. Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Isolierung und Identifizierung möglicher Tumor-assoziierter Peptide aus Nierenzellkarzinomen zum Einsatz in der Patienten-individuellen Immuntherapie. Darüberhinaus wurde ein quantitatives ELISA-Verfahren zur Quantifizierung von MHC-I-Molekülen in Tumorlysaten etabliert und mit quantitativen Untersuchungen aus Western-Blot und Edman-Abbau verglichen. Im Rahmen dieser Arbeit gelang es mit Hilfe eines kombinierten Ansatzes aus massenspektrometrischer Analyse und Genexpressionsuntersuchung, aus über 350 gefundenen HLA-Liganden eine Reihe neuer, Tumor-assoziierter Peptide aus dem RCC zu identifizieren. Erstmals konnten dabei auch weit über 100 Peptide aus einer einzelnen Tumorprobe identifiziert werden. So kamen neu identifizierte Liganden aus RGS5, IGFBP3, USH1C und ADFP in der Vakzinierung von RCC-Patienten zum Einsatz. Darüberhinaus gelang der Nachweis des ersten natürlich vorkommenden Liganden aus MAGED4 im RCC. Das etablierte ELISA-Verfahren zeigte Übereinstimmung hinsichtlich quantitativer Tendenzen gegenüber Western-Blot und Edman-Abbau und stellte sich zur Messung von Lysaten als günstige Ergänzung heraus. Keines der quantitativen Verfahren vermag bislang absolut verlässliche Messwerte zu erzeugen...

Identifikation MHC-I-gebundener Liganden tumorassoziierter Antigene zur Optimierung einer individualisierten Vakzinierungstherapie des Nierenzellkarzinoms und kolorektalen Karzinoms; Identification of MHC-I-ligands, derived from tumor associated antigens, to optimize vaccination therapy for renal cell carcinoma and colorectal carcinoma

Häntschel, Maik
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
DE_DE
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56.19%
Nierenzell- und kolorektale Karzinome zählen zu den führenden Malignomentitäten der westlichen Welt und stellen bei schlechter Therapierbarkeit und hoher Mortalität für den einzelnen Menschen eine ernsthafte Bedrohung, für die Gesellschaft eine relevante Belastung durch Ausfall an Arbeitskraft und steigende Kosten dar. Für beide Tumoren wurde mit der Vakzinierungstherapie ein neuer Behandlungsansatz durch Utilisation des eigenen Immunsystems verfolgt. Die vorliegende Arbeit baut auf diesem Prinzip auf. Nach Asservierung und allgemeiner bzw. spezieller Charakterisierung von über 50 nativen Tumorgeweben dieser Entitäten wurden über eine Säureextraktion nach Immunpräzipitation MHC- I- präsentierte Liganden der Tumorzelloberfläche isoliert und – mit Hilfe der jeweiligen HLA- Motive – massenspektrometrisch ihre Sequenz bestimmt. Insgesamt konnten 70 Liganden auf verschiedenen Tumorgeweben detektiert werden. Während ein Teil als vorbeschrieben bestätigt werden konnte, ließen sich andere, bekannte Peptide erstmalig auf diesen Entitäten nachweisen. Das Gros dieser Peptide war jedoch noch nie zuvor als HLA- Ligand identifiziert worden und konnte damit erstmalig beschrieben werden. Drei dieser bislang unbekannten Peptide entstammen Proteinen...

Isolierung und Charakterisierung tumorassoziierter MHC-Klasse-I- und Klasse–II-Peptide aus soliden Nierenzell- und Cholangiozellulären Karzinomen; Isolation and Characterization of tumor associated MHC class I and class II peptides in Solid Renal Cell and Cholangiocellular Carcinoma

Gitsioudis, Gitsios
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
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56.38%
Die Immuntherapie stellt eine viel versprechende Schlüsseltechnologie in der auf den Patienten individualisierten Krebstherapie dar. Einen möglichen Ansatz liefert die Peptid-basierte Vakzinierungstherapie, deren Grundlage die Erkennung von MHC-gebundenen Epitopen auf Tumorzellen durch cytotoxische T-Zellen ist. Das Ziel dieser Arbeit bestand einerseits darin, neue Tumorassoziierte Antigene (TAA) und deren Peptide zu finden, welche für eine Peptid-basierte Vakzinierungstherapie von Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) oder Cholangiozellulärem Karzinom (CCC) geeignet sein könnten. Zweitens, wurde die Rolle von MHC-II-Molekülen und –Peptiden im RCC untersucht. Aus insgesamt zwei RCCs und einem CCC konnten 88 MHC-I-Peptide isoliert und charakterisiert werden, wovon 11 Peptide aufgrund ihrer biologischen Wirkung und Eigenschaft ihrer Quellproteine als potentiell tumorassoziiert diskutiert wurden. Insbesondere ein Ubiquitin D (UBD)-Peptid wurde aufgrund seiner zusätzlichen Überexpression im RCC in den Impfcocktail aufgenommen. Aus neun weiteren RCCs wurden Eluate angefertigt, welche für zukünftige massenspektrometrische Analysen zur Verfügung stehen. Erstmals wurden mithilfe des oben genannten methodischen Ansatzes CCC-Gewebe im Rahmen einer Heilstudie untersucht und ein Impfcocktail zusammengestellt. Durch histologische und proteomische Studien am RCC konnte gezeigt werden...

Identifizierung von B- und T-Zell-Epitopen des klassischen Schweinepestvirus mittels synthetischer Peptide; Identification of B- and T-cell epitopes of classical swine fever virus with synthetic peptides

Armengol Bara, Elisenda
Fonte: Universität Tübingen Publicador: Universität Tübingen
Tipo: Dissertation; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
DE_DE
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46.22%
Die klassische Schweinepest ist eine virale Erkrankung, die unter natürlichen Bedingungen nur beim Haus- und Wildschwein auftritt. Der Erreger der klassischen Schweinepest ist das 'classical swine fever virus' (CSFV), das eine der ökonomisch bedeutendsten Tierseuchen verursacht. Die Identifizierung von B- und T-Zell-Epitope des Klassischen Schweinepestvirus ist eine Voraussetzung für die Entwicklung einer Peptidvakzine. Im Rahmen dieser Arbeit wurden B- und T-Zell-Epitope des Klassischen Schweinepestvirus (CSFV) mit Hilfe von synthetischen Peptiden im natürlichen Wirtstier identifiziert. 573 Pentadekapeptide, die ca. 80 des kodierenden Genombereiches von CSFV-Stamm Glentorf abdecken, wurden mit einer Überlappung von 10 Aminosäuren synthetisiert. Ein Schwerpunkt war die Etablierung eines Peptid-ELISA mit dem lineare B-Zell-Epitope nachgewiesen werden konnten. Um diese B-Zell-Epitopkartierung durchführen zu können, wurden die Pentadekapeptide im ELISA eingesetzt. Ein lineares B-Zell-Epitop wurde auf dem Autoprotease Protein des CSFV identifiziert. In Teil 2 der Arbeit gelang der Nachweis von T-Zell-Epitopen mit Hilfe der überlappenden Pentadekapeptide. 26 Peptide konnten mit peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) eines mit dem CSFV-Stamm Glentorf infizierten Schweines als positiv identifiziert werden. 18 von diesen 26 Peptiden wurden von PBMC eines mit dem CSFV-Stamm Alfort/187 infizierten Schweines in Proliferationsassays ebenfalls erkannt. Das Peptid 290 aus dem NS2-3 Bereich des CSFV...

Développement de méthodes analytiques pour la protéomique et l'identification de peptides MHC I issus de cellules leucémiques

Fortier, Marie-Hélène
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
EN
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66.08%
Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'expression de la protéine de l'hémochromatose HFE est modulée par les lymphocytes T activés et inhibe la présentation antigénique par MHC I

Reuben, Alexandre
Fonte: Université de Montréal Publicador: Université de Montréal
Tipo: Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation
FR
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66.15%
La présentation antigénique par le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) I est un processus ubiquitaire permettant la présentation de protéines endogènes qui reflètent l'état de la cellule à la surface cellulaire aux lymphocytes T CD8+ dans le contexte de la surveillance et la réponse immunitaires. Ainsi, l'expression des molécules du MHC I classiques est induite en réponse aux stimuli inflammatoires afin de favoriser la reconnaissance immunitaire et l'élimination des pathogènes. HFE est une molécule du MHC Ib non-classique qui sert de régulateur négatif de l'absorption du fer. HFE est associé au développement de l'hémochromatose héréditaire (HH), maladie associée au métabolisme du fer mais souvent accompagnée de défauts immunitaires. Ainsi, nous avons en premier lieu étudié l'impact de HFE sur la présentation antigénique par MHC I, afin d'expliquer en partie les défauts immunitaires liés à l'HH associée à HFEC282Y. Puis, compte tenu de l'impact de l'inflammation sur l'expression des molécules du MHC I classiques, nous avons étudié la régulation de l'expression de HFE en réponse aux stimuli inflammatoires induits par les cellules du sang périphérique mononucléées (PBMC). Nous avons mis au point un système d’expression antigénique dans lequel nous contrôlons l’expression de MHC I...

Enhancing in silico protein-based vaccine discovery for eukaryotic pathogens using predicted peptide-MHC binding and peptide conservation scores

Goodswen, S.J.; Kennedy, P.J.; Ellis, J.T.
Fonte: Public Library of Science Publicador: Public Library of Science
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em //2014 EN
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46.17%
Given thousands of proteins constituting a eukaryotic pathogen, the principal objective for a high-throughput in silico vaccine discovery pipeline is to select those proteins worthy of laboratory validation. Accurate prediction of T-cell epitopes on protein antigens is one crucial piece of evidence that would aid in this selection. Prediction of peptides recognised by T-cell receptors have to date proved to be of insufficient accuracy. The in silico approach is consequently reliant on an indirect method, which involves the prediction of peptides binding to major histocompatibility complex (MHC) molecules. There is no guarantee nevertheless that predicted peptide-MHC complexes will be presented by antigen-presenting cells and/or recognised by cognate T-cell receptors. The aim of this study was to determine if predicted peptide-MHC binding scores could provide contributing evidence to establish a protein's potential as a vaccine. Using T-Cell MHC class I binding prediction tools provided by the Immune Epitope Database and Analysis Resource, peptide binding affinity to 76 common MHC I alleles were predicted for 160 Toxoplasma gondii proteins: 75 taken from published studies represented proteins known or expected to induce T-cell immune responses and 85 considered less likely vaccine candidates. The results show there is no universal set of rules that can be applied directly to binding scores to distinguish a vaccine from a non-vaccine candidate. We present...

MHC i malalties autoimmunitàries: Contribució específica dels al∙lels de susceptibilitat

Guitart Marín, Carol
Fonte: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, Publicador: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona,
Tipo: Tesis i dissertacions electròniques; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis; info:eu-repo/semantics/publishedVersion Formato: application/pdf
Publicado em //2015 CAT
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56.24%
La susceptibilitat individual a l'autoimmunitat pot estar determinada per una combinació de polimorfismes específics de gens que codifiquen per a múltiples citocines, per al complex principal d'histocompatibilitat (MHC) , molècules d'adhesió i proteïnes cel·lulars. En aquest treball ens hem volgut centrar en l'associació d'al·lels del MHC amb les malalties immunitàries. L'explicació actual per a aquest tipus d'associacions proposa que les molècules del MHC que s'han trobat associades, uneixen de manera eficient als autoantígens lligats a la malaltia, la qual cosa dóna lloc a una resposta immune perifèrica contra els autoantígens. En aquest treball hem volgut aprofundir en la caracterització dels repertoris de pèptids presentats per molècules de classe II associades a autoimmunitat en humans i en ratolí, a partir dels pèptids naturals associats. Els mètodes de predicció de la unió d'un pèptid a un determinat MHC són importants per poder identificar aquells segments d'una proteïna que seran presentats a les cèl·lules T, i per tant ens poden ser útils a l'hora de generar vacunes peptídiques o pel desenvolupament de teràpies antigen-específiques. En humans, l'al·lel HLA-DR3 és conegut per la seva associació a malalties com la diabetis tipus 1 o la malaltia de Graves-Basedaw (GB) i en ratolíns el complexe H-2d s'associa a malalties tipus th2...