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Contribution of microglia to neural inflammation : neuropeptide y modulates interleukin-1ß-induced microglia activation

Ferreira, Raquel Margarida da Silva
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Tese de Doutorado
ENG
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37.13%
Neuropeptide Y (NPY) holds consistent neuroprotective and proneurogenic properties in the Central Nervous System (CNS). In light of growing evidence supporting a role for NPY in the regulation of the immune system, we sought to investigate the effect of this neuropeptide over several aspects of microglial response to inflammation, namely, the production of inflammatory mediators, cell motility and phagocytosis. In chapter 1, we investigated the role of NPY in the modulation of LPS-induced release of inflammatory mediators, such as nitric oxide (NO) and interleukin-10 (IL-10). Upon lipopolysaccharide (LPS, 100 ng/ml) stimulation, we found that microglial cells increased the expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), as well as the production of NO, as quantified by Griess Assay. Moreover, microglial cells co-stimulated with LPS and adenosine triphosphate (ATP, 1 mM) responded with a massive release of IL-10, as measured by ELISA. We observed that LPS (100 ng/ml) and IL-10 (1.5 ng/ml) stimulation induced NO production, a response prevented in the presence of a selective IL-1 receptor antagonist (IL-1ra, 150 ng/ml). Furthermore, LPS-induced NO production mediated by IL-10 occurred through a nuclear factor-kappaB (NF-kB)-dependent pathway. We observed that NPY inhibited IL-10 release and downstream nuclear translocation of NF-kB (determined by confocal microscopy and Western blotting)...

Role of miR-21 in the regulation of microglia immune response to glioma

Custódia, Carlos Manuel Tavares da
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.27%
As células da microglia constituem as células imunes endógenas do sistema nervoso central. Estas células têm um papel importante na defesa do parenquima cerebral contra infecções, traumas, neurodegeneração e tumores cerebrais (tal como o glioma). Vários estudos mostraram que as células de glioma conseguem modular a resposta imunitária mediada pela microglia de maneira a promover a proliferação tumoral. No entanto, os mecanismos subjacentes a esta modulação ainda não se encontram totalmente esclarecidos. Vários miRNAs, como o miR-21 e o miR-155, foram reportados estarem sobreexpressos após activação das células da microglia e desempenharem um papel importante na regulação da resposta imunitária. De forma a entender como é que a resposta imunitária mediada pela microglia pode ser modulada pelas células de glioma, células de microglia da linha celular N9 foram incubadas com meio condicionado proveniente de células GL261 de glioma de ratinho, tendo-se avaliado alterações em vários mediadores pró-inflamatórios. Observou-se uma resposta imunitária caracterizada por um aumento dos níveis de RNAm das citoquinas pro-inflamatórias IL-1β e TNF- α, acompanhado de aumentos na expressão do RNAm da iNOS e na produção de óxido nítrico. Foram ainda observados aumentos na expressão de miR-21 e de miR-155. De maneira a tentar perceber em que medida o miR-21 estaria envolvido na regulação da resposta imunitária mediada pela microglia...

A2A receptor blockade in the control of microglia impact upon neurons during early development

Cristovão, Gonçalo Filipe Pires
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.24%
Os precursores da microglia (macrófagos primitivos) migram para e colonizam o cérebro entre os dias embrionários 8 e 9.5 (E8 e E9.5), antes da formação de sinapses. Atendendo à sua capacidade fagocítica, tem sido descrito como preponderante o papel da microglia na definição de contactos sinápticos: a comunicação entre os neurónios e a microglia ao nível sináptico resulta na eliminação de sinapses – um processo denominado de synaptic prunning. No desenvolvimento do sistema nervoso, mas antes da sinaptogénese, o estabelecimento de circuitos neuronais requer suporte trófico ao axónio em desenvolvimento até à respectiva célula-alvo. Recentemente foi descrito que a eliminação da microglia ou a sua inactivação comprometem a sobrevivência neuronal, gerando uma nova hipótese para o papel da microglia durante o neurodesenvolvimento, para além da já conhecida capacidade fagocítica: um papel de suporte. Outros estudos têm demostrado que a microglia é necessária para o desenvolvimento de sinapses maduras em fases precoces do desenvolvimento (por exemplo, na regulação do número de sinapses funcionais) ou na regulação da neurogénese adulta. Vários factores libertados pelos neurónios-alvo ou pelas células gliais podem exercer um papel de suporte para o crescimento axonal; contudo...

Análise da influência da microglia mutante na sobrevida do neurônio motor no  modelo in vitro da esclerose lateral amiotrófica utilizando camundongos transgênicos para SOD1 humana; Analysis of microglial influence on motor neuron death in an in vitro model of amyotrophic lateral sclerosis using SOD1 transgenic mice

Duobles, Tatiana
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 04/07/2013 PT
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37.24%
A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença progressiva caracterizada pela perda de neurônios motores levando rapidamente os pacientes à morte. Os mecanismos da morte neuronal são desconhecidos e estudos recentes indicam que a microglia pode participar deste processo. Para investigar o papel da microglia na ELA, camundongos transgênicos SOD1G93A foram utilizados na avaliação da morte e do trofismo neuronal em sistemas de co-culturas neurônio/microglia e do efeito do meio condicionado microglial sob os neurônios motores. Ambas as células foram extraídas da medula espinal de camundongos transgênicos (TG) e wild type (WT). A microglia foi obtida dos animais neonatos e adultos na fase pré-clínica da doença. Os neurônios extraídos de neonatos foram marcados com reagente específico para morte neuronal e seus prolongamentos foram quantificados em contraste de fase por métodos estereológicos específicos. A expressão gênica de moléculas candidatas à participação do processo neurodegenerativo relacionadas com a microglia foi quantificada pelo PCR em tempo real, assim como a quantidade de moléculas secretadas no meio condicionado das culturas microgliais dosada pelo ELISA sanduíche. O meio condicionado da microglia TG neonatal não foi capaz de acentuar a morte neuronal...

Relação entre o padrão de citocinas secretadas por células de microglia ativadas in vitro e a geração de células T; Relationship between the pattern of cytokines secreted by microglia cells activated in vitro and T cell generation

Brandão, Wesley Nogueira
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 04/06/2013 PT
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37.22%
INTRODUÇÃO: Atualmente as células da microglia têm recebido grande atenção dentro da resposta imune, isto devido ao fato de que sua ativação por citocinas inflamatórias é capaz de promover a infiltração e destruição do sistema nervoso central (SNC) durante algumas doenças, principalmente no caso da esclerose múltipla (EM). Além de seu papel pró-inflamatório, já demonstrou-se que estas também são capazes de expressar moléculas supressoras como a indoleamina-2,3-dioxigenase (IDO), capaz de suprimir a proliferação de células T. Contudo, ainda pouco se sabe sobre seu verdadeiro papel na patogenia da EM. Recentemente tem sido descrita uma população de células T chamadas Th17, capaz de secretar grandes quantidades de IL-17, IL-21 e GM-CSF possuindo uma importância fundamental na patogenia da EM e de seu modelo murino, a EAE. Nesse contexto, a relação entre as Th17 e as células da microglia pode nos fornecer dados importantes acerca dos mecanismos envolvidos nas lesões observadas no SNC. OBJETIVO: Este trabalho teve como objetivo melhor elucidar a relação existente entre a expressão das moléculas imunes por células da microglia e a ação que estas promovem sobre as células T. MÉTODOS: Utilizamos culturas de células da microglia de linhagem...

Molecular mechanisms of microglia reactivity to bilirubin : evaluation of potential neurological effects

Silva, Sandra Isabel Leitão da, 1984-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Tese de Doutorado
Publicado em //2010 ENG
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37.23%
Tese de doutoramento, Farmácia (Biologia Celular e Molecular), Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2010; Microglia are active sensors in the brain that rapidly engage adequate functional activity states in response to injury to restore homeostasis. During the neonatal period, the brain is more vulnerable to several injury conditions such as the one induced by hyperbilirubinemia, a common situation observed in the newborn, where excessive levels of unconjugated bilirubin (UCB) can reach and damage the brain. Although UCB-induced neuronal and astrocytic toxicity have already been approached, the role of microglia in this condition remains unclear. Thus, this thesis intended to investigate microglial reactivity to UCB and to characterize the intervention of other brain cells in the modulation of their response. Isolated microglial cells showed to acquire a phagocytic phenotype upon UCB exposure that preceded the release of pro-inflammatory cytokines. This release showed to involve activation of upstream signalling pathways such as mitogen-activated protein kinases (MAPKs) and nuclear factor-κB (NF-κB). We next investigated whether and how the microenvironment influenced microglial response to UCB. Our findings revealed that soluble factors released by UCB-stimulated astrocytes refrained microglial activation while neuron-microglia interaction...

Microglia demostrate age-dependent performance and interaction with beta-amyloid peptide

Lidónio, Gonçalo Manuel da Costa, 1988-; Brites, Dora, 1951-; Dias, Deodália Maria Antunes, 1952-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em //2013 ENG
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Tese de mestrado. Biologia (Biologia Humana e Ambiente). Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2013; Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder in the elderly and remains without a cure. One of its prominent features is the appearance in the brain of amyloid-beta (Aβ) deposits forming amyloid plaques. Microglia, which are the first line of defense in the brain, are activated by Aβ assuming a phagocytic phenotype followed by the inflammatory state that is thought to play a role in the progression of this disease. However, the important role of microglia in Aβ clearance and neuronal support seems to be decreased with age, through an ensemble of alterations still not clarified that render cells to function abnormally. Indeed, in these circumstances, microglia lose responsiveness to their key regulating factors, thus compromising their neuroprotective or inflammation solving properties. Therefore, in this work we aimed to: a) understand how ageing influences microglia reactivity to Aβ and microglia-neuron cross-talk dynamics, using an in vitro ageing model of primary microglia (isolated or in mixed microglia-neurons cultures) and by evaluating the release of glutamate, adenosine triphosphate (ATP) and matrix metalloproteinases (MMPs); b) explore the therapeutical properties of a vinyl sulfone-based compound (VS) as a modulator of Aβ-induced microglial activation...

Estudo imunohistoquímico da expressão da micróglia nos tumores gliais

Marques, Mafalda Lobo da Costa Girão, 1988-
Fonte: Universidade de Lisboa Publicador: Universidade de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em //2014 POR
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Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014; Introdução: A micróglia, conhecida como as células imunitárias do Sistema Nervoso Central (SNC), compõem, com os astrócitos, oligodendrócitos e células ependimárias, as células da glia. É comummente designada de população de macrófagos (MG/MC) especializados, com capacidade de alterar a sua morfologia e funcionalidade em resposta às diversas patologias, incluindo os tumores gliais. Estes constituem 30% do total dos tumores do SNC e 80% são malignos. As células da micróglia têm sido descritas como existentes no “microambiente” dos gliomas, apesar do seu papel ser controverso. Objectivo: Avaliação imunohistoquímica da expressão da micróglia nos tumores gliais, descrevendo a sua distribuição em três zonas do “microambiente tumoral” (Zona Normal-ZN, Zona de Invasão-ZI e Zona Tumoral-ZT) e comparação com controlos tumorais e normais. Identificação do melhor anticorpo (Ac) para a micróglia. Metodologia: Inclusão de 40 astrocitomas, 20 oligodendrogliomas e 20 ependimomas. Como controlos tumorais, 10 metástases, 13 meduloblastomas e 14 hemangioblastomas, e como controlos normais 15 amostras de casos de cirugia de epilepsia. A identificação imunohistoquímica da micróglia foi realizada com três Ac distintos...

Dissecting cross-talk between microglia and motoneurons in ALS: signaling events and soluble factors

Barbosa, Marta Isabel da Silva Rodrigues
Fonte: Faculdade de Ciências e Tecnologia Publicador: Faculdade de Ciências e Tecnologia
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em //2013 ENG
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Dissertação para obtenção do Grau de Mestre em Genética Molecular e Biomedicina; Convergence of pathways in motoneuron (MN) injury include microglia in the initiation and progression of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Neuroinflammation is a pathological hallmark of ALS and microglia may acquire neurotoxic or neuroprotective properties in response to misfolded superoxide dismutase-1 (SOD1) or other molecules produced by the injured MN. We assessed: (i) the role of microglia in preventing/restoring MN dysfunction using a mixed culture of NSC-34 MN-like cells (mutated in G93A) and of N9 microglia cells, added at 0 or 2 days-invitro(M0, M2) and cultured till 4 and 7 days-in-vitro; (ii) neurodegenerative network in organotypic cultures from lumbar segments of spinal cord (SC) obtained from the ALS mice model TgSOD1-G93A at 7 day-old and aged for 10 days-in-vitro, as well as the response to lipopolysaccharide (LPS, 1μg/mL) immunostimulation. Western blot assays for SOD1, high-mobility-group-box-protein-1 (HMGB1) and toll-like receptor-4 (TLR-4), and fluorimetric/colorimetric assays for ATP, glutamate and nitric oxide (NO), were used. Microglia (M0/M2) decreased the accumulation of human/mouse mutated SOD1 (P<0.01). In addition...

Exploring deregulated signals involved in motor neuron-microglia cross-talk in ALS

Cunha, Maria Inês Fazendeiro
Fonte: Universidade Nova de Lisboa Publicador: Universidade Nova de Lisboa
Tipo: Dissertação de Mestrado
Publicado em /11/2014 ENG
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Part of the results discussed in this thesis was presented in the following meetings: Cunha MI, Cunha C, Vaz AR, Brites D. Studying microglial-motoneuron cross-talk in ALS pathology. 6th iMed.UL Postgraduate Students Meeting, Lisbon, July 2, 2014. [Abstract and Poster] Vaz AR. Motoneuron degeneration and glial reactivity in ALS: insights from cellular to animal models. Neuroscience Seminars at IMM 2012, Instituto de Medicina Molecular, Universidade de Lisboa, Lisbon, Portugal, June 9, 2014. [Oral Communication (by invitation)]; Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is the most common neurodegenerative disease affecting motor neurons (MNs). Neuroinflammation has shown to be a prominent pathological feature, highlighted by the presence of activated microglia, which may exert either beneficial or detrimental effects. Mutated MNs may release factors able to induce different microglial responses. However, how cells differently modulate each other remains elusive. Therefore, a better understanding of the MN-microglia signaling pathways compromised in ALS is warranted. Here, we aim (i) to uncover signaling pathways underlying MN injury and (ii) to dissect how MNs are modulating microglial response as well as the contribution of healthy microglia to rescue MN dysfunction. We focused on fractalkine-CX3XR1 axis...

The Role of Microglia in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Analysis of MicroRNAs

Morimoto, Emiko
Fonte: Harvard University Publicador: Harvard University
Tipo: Thesis or Dissertation
EN_US
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37.11%
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive adult onset neurodegenerative disease characterized by selective death of the upper and lower motor neurons of the brain and spinal cord. Neuromuscular synapses are lost leading to paralysis and ultimately death. Non-neuronal cells, such as astrocytes, oligodendrocytes, and microglia, have been shown to contribute to ALS disease progression in mouse models. Microglia, the innate immune cells of the central nervous system, have been shown to be activated in ALS and contribute to disease progression. Hundreds of mRNAs have shown to be dysregulated in a variety of ALS cell types and tissues, including total spinal cord, acutely isolated microglia, and in vitro differentiated motor neurons. These mRNAs can be regulated post-transcriptionally by microRNAs (miRNAs), which are small endogenous non-coding RNAs with important regulatory roles in a wide range of cellular processes. This dissertation examines the contribution of miRNAs to ALS disease progression in microglia. I acutely isolated primary microglia from the spinal cords of transgenic mice overexpressing human wild type (WT) SOD1 and human G93A SOD1. I used small RNA sequencing to profile the miRNAs that are expressed during disease progression...

The role of microglia and the TLR4 pathway in neuronal apoptosis and vasospasm after subarachnoid hemorrhage

Hanafy, Khalid A
Fonte: BioMed Central Publicador: BioMed Central
Tipo: Artigo de Revista Científica
EN_US
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37.02%
Background: Although microglia and the Toll-like receptor (TLR) pathway have long been thought to play a role in the pathogenesis of aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH), thus far only correlations have been made. In this study, we attempted to solidify the relationship between microglia and the TLR pathway using depletion and genetic knockouts, respectively. Methods: Subarachnoid hemorrhage was induced in TLR4−/−, TRIF−/−, MyD88−/− and wild type C57BL/6 mice by injecting 60 μl of autologous blood near the mesencephalon; animals were euthanized 1 to 15 days after SAH for immunohistochemical analysis to detect microglia or apoptotic cells. Lastly, microglial depletion was performed by intracerebroventricular injection of clodronate liposomes. Results: On post operative day (POD) 7 (early phase SAH), neuronal apoptosis was largely TLR4-MyD88-dependent and microglial-dependent. By POD 15 (late phase SAH), neuronal apoptosis was characterized by TLR4- toll receptor associated activator of interferon (TRIF)-dependence and microglial-independence. Similarly, vasospasm was also characterized by an early and late phase with MyD88 and TRIF dependence, respectively. Lastly, microglia seem to be both necessary and sufficient to cause vasospasm in both the early and late phases of SAH in our model. Conclusion: Our results suggest that SAH pathology could have different phases. These results could explain why therapies tailored to aSAH patients have failed for the most part. Perhaps a novel strategy utilizing immunotherapies that target Toll like receptor signaling and microglia at different points in the patient’s hospital course could improve outcomes.

Comparison of MR images and histochemical localization of intra-arterially administered microglia surrounding ß-amyloid deposits in the rat brain

Song, Y.; Morikawa, S.; Morita, M.; Inubushi, T.; Takada, T.; Torii, R.; Kitamura, Y.; Taniguchi, T.; Tooyama, I.
Fonte: Murcia : F. Hernández Publicador: Murcia : F. Hernández
Tipo: Artigo de Revista Científica Formato: application/pdf
ENG
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37.11%
The therapeutic use of microglial cells has recently received some attention for the treatment of Alzheimer disease (AD), but few non-invasive techniques exist for monitoring the cells after administration. Here we present a magnetic resonance imaging (MRI) technique for tracking microglia injected intra-arterially in vivo. We micro-injected Aß42 into the left hippocampus and saline into the right hippocampus of rats. We then administered microglia, which were labeled with enhanced green fluorescent protein (EGFP) gene and Resovist, into the carotid artery. After monitoring exogenously administered microglia using MRI, we compared the MR images and the histochemical localization of administered microglia. MRI revealed clear signal changes attributable to Resovist-containing microglia in Aß-injected areas. Histochemistry demonstrated that EGFP-positive microglia accumulated around Aß deposits and internalized the peptide. This study demonstrates the usefulness of MRI for non-invasive monitoring of exogenous microglia, and suggests a promising future for microglia/macrophages as therapeutic tools for AD.

Microglia as cellular targets for immunomodulation during neurodevelopment

Henriques, Sónia Raquel Nunes
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.18%
A dexametasona (DEX) é um glucocorticóide sintético frequentemente usado na prática clínica para prevenir as complicações respiratórias associadas a partos prematuros. Contudo, indivíduos tratados com este imunossupressor têm tendência a ser patologicamente ansiosos e suscetíveis à depressão. Estudos com modelos animais mimetizando esta terapia mostram que a DEX in utero (iuDEX) tem efeitos prejudiciais no sistema nervoso central (CNS), tais como apoptose neuronal, perda sinática e atrofia dendrítica. O mecanismo responsável por estes efeitos ainda não se encontra esclarecido. A microglia surge como um potencial candidato para mediar os efeitos mencionados porque, além de possuir recetores de glucocorticóides (GR), é uma célula fundamental durante o neurodesenvolvimento, participando na formação e eliminação de sinapses. Além disso, já foi demonstrado que a iuDEX altera a morfologia da microglia no dia pós-natal (PND) 1, 7 e 90. A dinâmica microglial é controlada pelos recetores de adenosina A2A (A2AR), também envolvidos na fisiopatologia da ansiedade e depressão e nas alterações da ramificação dendrítica presentes em indivíduos com stress. Em primeiro lugar, um estudo foi conduzido in vitro para avaliar se a DEX (1 μM) poderia ter um efeito direto na morfologia de células da microglia (linha celular N9) e para avaliar se o bloqueio dos A2AR modularia os efeitos da DEX (utilizando o antagonista seletivo SCH58261...

Role of adenosine A₂A receptor in pressure-induced retinal microglia reactivity

Aires, Inês Sofia Dinis
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.22%
O glaucoma é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela morte das células ganglionares de retina e atrofia do nervo óptico, sendo a segunda principal causa de cegueira a nível mundial. O aumento da pressão intra-ocular (PIO) é o principal fator de risco para o desenvolvimento desta doença. As atuais opções terapêuticas focam-se na diminuição da PIO, mas apesar do controlo da PIO a doença continua a progredir conduzindo à morte das células ganglionares da retina. Assim sendo, novas abordagens terapêuticas devem ser desenvolvidas para proteger as células ganglionares da retina deforma atenuar a progressão da doença. A neuroinflamação parece desempenhar um papel crucial no desenvolvimento da doença. A ativação das células da microglia e o aumento da produção de mediadores pro-inflamatórios foram descritos em modelos experimentais de glaucoma e em doentes, o que pode contribuir para o processo neurodegenerativo. A adenosina é um neuromodulador do sistema nervoso central exercendo os seus efeitos através de quatro receptores, A1, A2A, A2B, A3. O bloqueio dos recetores A2A confere neuroprotecção em diversos modelos de doenças neurodegenerativas como a isquémia cerebral, as doenças de Parkinson, Alzheimer e Huntington. No cérebro...

Role of RNA-Binding in microglia activation and deactivation :

Keating, Ana Teresa Magalhães de Azeredo
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.24%
Microglia are the resident innate immune cells of the CNS. These cells are capable of actively scanning the environmental tissue in the search for cues that might endanger the brain. This vigilant state is known as the ‘resting state’ of microglia. Microglial cells are very sensitive, responding to the slightest change in brain homeostasis. They possess phagocytic ability that allows for the clearance of cellular debris and pathogens in order to maintain CNS homeostasis. In this resting state, microglia is not inactive. These cells perform several active roles to maintain CNS integrity and playing supportive actions during development. Microglia is known to control synaptic activity by directly interacting with synaptic structures; regulating neuronal survival and neurogenesis; and interacting with other components of the CNS, such as oligodendrocytes and astrocytes, in order to provide an effective functioning network between all elements of the CNS. Microglia originates from progenitor cells from the yolk sac that colonize the brain during early stages of development. At the appropriate stage of development, the blood-brain barrier is formed creating a physical separation between the CNS and the periphery. This allows for the settling of an autonomous population of microglial cells in the CNS...

The impact of elevated hydrostatic pressure in microglia :chances in the adenosinergic system and inflammatory responses

Neves, Ana Catarina Rodrigues
Fonte: Universidade de Coimbra Publicador: Universidade de Coimbra
Tipo: Dissertação de Mestrado
ENG
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37.13%
O glaucoma é uma doença neurodegenerativa e sem cura, caracterizada pela morte das células ganglionares da retina e pela atrofia do nervo ótico. É a segunda causa de cegueira irreversível em todo o mundo, estimando-se que a sua prevalência aumente para o dobro até 2040. O aumento da pressão intraocular (PIO) é considerado o principal fator de risco para o desenvolvimento de glaucoma e, os atuais tratamentos focam-se no controlo da PIO. Contudo, alguns doentes continuam a perder a visão mesmo com a PIO dentro de valores considerados normais. Assim, torna-se extremamente necessário desenvolver novas estratégias terapêuticas sendo a proteção das células ganglionares da retina uma estratégia com potencial. A neuroinflamação tem um papel crucial no desenvolvimento de glaucoma, e tem sido dada especial atenção ao aumento da reatividade das células da microglia observada em modelos animais e pacientes com glaucoma. A adenosina é um neuromodulador do sistema nervoso central (SNC), envolvida em respostas inflammatórias, que atua através da activação de recetores acoplados a proteínas G: A1, A2A, A2B and A3. Sabe-se atualmente que o bloqueio do recetor A2A de adenosina confere neuroproteção em várias doenças neurodenegerativas através do controlo da neuroinflamação...

Innate Immune Molecules Direct Microglia-Mediated Developmental Synaptic Refinement

Lehrman, Emily Kate
Fonte: Harvard University Publicador: Harvard University
Tipo: Thesis or Dissertation
EN_US
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37.06%
Microglia, the brain's resident immune cells and phagocytes, are emerging as critical regulators of developing synaptic circuits in the healthy brain after having long been thought to function primarily during central nervous system (CNS) injury or disease. Recent work indicates that microglia engulf synapses in the developing brain; however, how microglia know which synapses to target for removal remains a major open question. For my dissertation research, I studied microglia-mediated pruning in the retinogeniculate system and sought to identify the molecules regulating microglial engulfment of synaptic inputs. I discovered that "eat me" and "don't eat me" signals, immune molecules known for either promoting or inhibiting macrophage phagocytosis of cells or debris, localize to the dorsal lateral geniculate nucleus of the thalamus (dLGN) and direct retinogeniculate refinement. We found that "eat me" signal C3 and its microglial receptor, CR3, are required for normal engulfment, and that loss of either of these molecules leads to a reduction in phagocytosis and sustained deficits in refinement. These data suggest that microglia-mediated pruning may be analogous to the removal of non-self material by phagocytes in the immune system. To test this hypothesis...

Effect of NDP-a-MSH on PPAR-c and –b Expression and Anti-Inflammatory Cytokine Release in Rat Astrocytes and Microglia

Carniglia, Lila; Durand, Daniela Elizabeth; Caruso, Carla Mariana; Lasaga, Mercedes Isabel
Fonte: Public Library Science Publicador: Public Library Science
Tipo: info:eu-repo/semantics/article; info:eu-repo/semantics/publishedVersion; info:ar-repo/semantics/artículo Formato: application/pdf
ENG
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37.06%
Brain inflammation plays a central role in numerous brain pathologies. Microglia and astrocytes are the main effector cells that become activated when an inflammatory process takes place within the central nervous system. a-melanocytestimulating hormone (a-MSH) is a neuropeptide with proven anti-inflammatory properties. It binds with highest affinity to the melanocortin receptor 4 (MC4R), which is present in astrocytes and upon activation triggers anti-inflammatory pathways. The aim of this research was to identify anti-inflammatory mediators that may participate in the immunomodulatory effects of melanocortins in glial cells. Since peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) have recently been implicated in the modulation of inflammation, we investigated the effect of an a-MSH analog, [Nle4 , D-Phe7]- a-MSH (NDP-a-MSH), on PPAR-b and PPAR-c gene and protein expression in rat primary astrocytes and microglia. We initially demonstrated that rat primary microglia express MC4R and showed that treatment with NDP-a-MSH increases PPAR-c protein levels and strongly decreases PPAR-b levels in both astrocytes and microglia. We also showed that extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK1/2)–mediated signaling is partially involved in these effects in a cell-specific fashion. Finally...

Papel de la microglía en la regulación de la respuesta inmunitaria adquirida

Almolda Ardid, Beatriz
Fonte: Bellaterra: Universitat Autònoma de Barcelona, Publicador: Bellaterra: Universitat Autònoma de Barcelona,
Tipo: Tesis i dissertacions electròniques; info:eu-repo/semantics/doctoralThesis Formato: application/pdf
Publicado em //2010 SPA; SPA
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37.21%
Descripció del recurs: el 14 de febrer de 2011; Numerosos estudios han demostrado a lo largo de los años, el papel fundamental que juegan las células de microglía en el funcionamiento del SNC. No sólo en condiciones normales, donde controlan la correcta homeóstasis del tejido, sino también en todas aquellas situaciones que, como consecuencia de alteraciones y procesos patológicos diversos, conllevan a una pérdida de esta homeóstasis. En respuesta a todas estas situaciones, las células de microglía son capaces de detectar rápidamente el daño y actuar de una manera específica en función del tipo de perturbación que se produzca en su entorno. Esta respuesta microglial ha sido ampliamente estudiada en daños agudos, en los que la microglía actúa como parte del sistema inmune innato, sin embargo los procesos que subyacen a la reactividad microglial ante una situación de inmunidad adquirida, así como la comunicación que se establece entre estas células microgliales y las células inmunes periféricas infiltradas permanecen en muchos aspectos sin esclarecer. En el presente trabajo hemos caracterizado el patrón de reactividad microglial y su relación con las diferentes poblaciones de linfocitos infiltrados a lo largo de las diferentes fases de la evolución que acontecen en un modelo agudo de encefalopatía autoinmune experimental (EAE). Nuestros estudios demuestran que las células de microglía se activan en respuesta a la inducción de la EAE y presentan un patrón de activación específico en cada una de las fases. Durante la fase de inducción y pico del proceso patológico...