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Novel insights for dihydroorotate dehydrogenase class 1A inhibitors discovery

CHELESKI, Juliana; ROCHA, Josmar R.; PINHEIRO, Matheus P.; WIGGERS, Helton Jose; SILVA, Alberico B. F. da; NONATO, Maria C.; MONTANARI, Carlos A.
Fonte: ELSEVIER FRANCE-EDITIONS SCIENTIFIQUES MEDICALES ELSEVIER Publicador: ELSEVIER FRANCE-EDITIONS SCIENTIFIQUES MEDICALES ELSEVIER
Tipo: Artigo de Revista Científica
ENG
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36.11%
The enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) has been suggested as a promising target for the design of trypanocidal agents. We report here the discovery of novel inhibitors of Trypanosoma cruzi DHODH identified by a combination of virtual screening and ITC methods. Monitoring of the enzymatic reaction in the presence of selected ligands together with structural information obtained from X-ray crystallography analysis have allowed the identification and validation of a novel site of interaction (S2 site). This has provided important structural insights for the rational design of T cruzi and Leishmania major DHODH inhibitors. The most potent compound (1) in the investigated series inhibits TcDHODH enzyme with K(i)(app) value of 19.28 mu M and possesses a ligand efficiency of 0.54 kcal mol(-1) per non-H atom. The compounds described in this work are promising hits for further development. (C) 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.; Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP); FAPESP (Fundacao de Amparo a Pesquisa do Estado de Sao Paulo); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico)

Novos aspectos e aplicações da química de teluranas e de teluretos orgânicos; New aspects and applications of the chemistry of organotelluranes and organic tellurides

Cunha, Rodrigo Luiz Oliveira Rodrigues
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 06/05/2005 PT
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36.04%
A primeira parte desta tese aborda estudos sobre a reatividade de compostos de telúrio eletrofílicos, principalmente tetracloreto de telúrio e tricloretos aromáticos de telúrio. Novos aspectos da reatividade de TeCl4 frente a alcinos e algumas acetofenonas foram observados e, a partir da elucidação estrutural dos compostos obtidos, por cristalografia, uma racionalização mecanística foi proposta para cada caso. As proposições apresentadas encontraram respaldo com a detecção de intermediários transientes por estudos de espectrometria de massas com ionização por electron-spray (ESI-MS/MS). Além de novos aspectos da química do Telúrio, os compostos preparados encontraram aplicação como potentes e seletivos inibidores de cisteíno proteases. Com esta aplicação estabelecida, foram sintetizadas ambos os enantiômeros de uma telurana e a atividade inibitória destas frente a Catepsina B mostrou dependência da estereoquímica devido a dependência estereoquímica da interação entre a enzima e o inibidor. A segunda parte deste trabalho trata do desenvolvimento da reação de abertura de anel de aziridinas por reagentes organometálicos de cobre derivados de teluretos vinílicos e arílicos que resultaram em derivados de aminas homoalílicas ou homobenzílicas. Em seguida...

Caracterização funcional e estrutural de inibidores de fosfolipases A2 isolados do plasma de serpente Bothrops jararacussu; Functional and structural characterization of phospholipase A2 inhibitors from Bothrops jararacussu snake plasma

Oliveira, Clayton Zambeli
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 23/04/2009 PT
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36.07%
As fosfolipases A2 (PLA2s) de peçonhas de serpentes compreendem um grupo de enzimas de massas moleculares variáveis entre 14.000 e 18.000, e são responsáveis por vários efeitos tóxicos induzidos pela peçonha destes animais, tornando-se necessária a busca por inibidores naturais de PLA2¬s. O presente trabalho propôs a caracterização bioquímica, farmacológica e estrutural de duas proteínas inibitórias isoladas do plasma da serpente Bothrops jararacussu (BjussuMIPs), que neutralizam as atividades enzimáticas, tóxicas e farmacológicas de diferentes PLA2s. Estes inibidores foram isolados por cromatografia de afinidade em miotoxina-Sepharose, demonstrando que ambos são glicoproteínas com massas moleculares de 24.000 (BjussuMIP) e 23.500 (BjussuMIP) para os monômeros e de 120.000 (BjussuMIP) e 160.000 (BjussuMIP) para os oligômeros. O tratamento dos BjussuMIPs com a N-glicosidase F reduziram os seus pesos moleculares para aproximadamente 18.000, mas não afetaram suas atividades inibitórias sobre PLA2s, sugerindo que os carboidratos tem pouco ou nenhum papel na associação dos BjussuMIPs com estas enzimas. A análise do BjussuMIP por dicroísmo circular mostrou 44% de -hélice, 18% de folhas , 10% de voltas e 28% de estruturas aleatórias. O cDNA obtido por PCR a partir do fígado desta serpente revelou 432 pb (BjussuMIP) e 543 pb (BjussuMIP) que codificam para 144 e 181 resíduos de aminoácidos...

Identificação de microrganismos do trato digestivo de pragas de cana-de-açúcar com atividade enzimática para degradação de substratos lignocelulósicos e potencial para bioconversão de D-xilose em xilitol; Identification of gut microorganisms in sugarcane pests, with enzymatic activity, for degradation of lignocelullosic substrates and bioconversion of D-xylose to xylitol potential

Milano, Heloíze de Souza
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 29/08/2012 PT
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36.12%
A necessidade de economias sustentáveis tem aumentado o interesse no desenvolvimento de plataformas microbianas para novos processos, tanto para a produção de biocombustíveis quanto para a síntese de compostos que demandam alta capacidade energética e processamento químico em sua produção. O isolamento de microrganismos, capazes de degradação materiais lignocelulósicos, resistentes a diferentes inibidores e com rendimento elevado na biossíntese de moléculas específicas faz-se necessário para atender tais propósitos. Neste trabalho, microrganismos cultiváveis isolados do trato digestivo de larvas dos insetos pragas de cana-de-açúcar, besouro da raiz, Migdolus fryanus, bicudo da cana, Sphenophorus levis, broca-gigante da cana, Telchin licus licus e de broca-da-cana, Diatraea saccharalis, foram caracterizados quanto a atividade enzimática em fontes de carbono e identificados por técnicas moleculares. Larvas no terceiro ínstar de M. fryanus e S. levis e quinto ínstar de T. licus licus e D. saccharalis foram coletadas em plantios de cana-de-açúcar no interior de São Paulo. Um total de 341 microrganismos cultiváveis foram avaliados quanto a capacidade de degradação de substratos lignocelulósicos, como única fonte de carbono em meio sólido usando o índice de atividade enzimática (I.E.). Os isolados foram identificados por sequênciamento das regiões do 16S rRNA para bactérias...

Síntese e relações estrutura-atividade de dipeptidil-nitrilas inibidoras da cruzaína; Synthesis and Structure-Activity Relationships of Dipeptidyl nitrile inhibitors of cruzain

Orozco, Erika Vanessa Meñaca
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 27/11/2014 PT
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46.06%
A cruzaína é a principal cisteíno protease encontrada no parasito Trypanosoma cruzi, o agente etiológico da Doença de Chagas. A enzima é essencial para o desenvolvimento e sobrevivência do parasito dentro do hospedeiro e possui uma excelente validação pré-clínica como alvo susceptível à ação de fármacos. Várias classes de inibidores peptídicos reversíveis e irreversíveis, baseados no estado de transição, inibem efetivamente a cruzaína. No entanto, a maioria destes inibidores ainda não apresenta perfis farmacodinâmicos/farmacocinéticos adequados e/ou estão relacionados com potenciais efeitos fora do alvo (do inglês, off-target). Com o objetivo de encontrar inibidores mais eficientes e seletivos, foi aplicado uma abordagem de planejamento de ligantes baseada em hipótese, combinando quiminformática, síntese orgânica, ensaios bioquímicos e determinação do modo de interação para validar os compostos planejados como inibidores de cruzaína. Neste trabalho, é mostrado um conjunto de dipeptidil-nitrilas que foram sintetizadas e avaliadas com base nestes métodos para investigar as interações nos subsítios S1, S2 e S3 de cruzaína. Nossos resultados demonstram o sucesso da abordagem aplicada que resultou na identificação de vários inibidores da cruzaína em concentrações que chegam a sub-micromolar. Alguns dos compostos dessa classe de dipeptidil-nitrilas também são agentes tripanossomicidas por apresentar concentrações efetivas com formas infectivas do T. cruzi em baixo micromolar.; Cruzain is the major cysteine protease found in the parasite Trypanosoma cruzi...

Efeito de um inibidor de tripsina de sementes de Plathymenia foliolosa sobre o desenvolvimento e atividade enzimatica de Anagasta kuehniella; Effect of a trypsin inhibitor from Plathymenia foliolosa seeds on Anagasta kuehniella development and enzymatic activity

Vanessa da Silveira Ramos
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 19/02/2008 PT
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36.11%
Inibidores de proteinases (IPs) são amplamente distribuídos em animais, microorganismos e plantas. IPs de plantas são geralmente proteínas pequenas que tem sido principalmente descritas como ocorrendo em órgãos de reserva, tais como sementes e tubérculos, mas eles também foram encontrados nas partes aéreas da planta, nas folhas, flores e raízes. O possível papel sugerido para inibidores de proteinase de sementes inclui a função como parte do sistema defensivo da planta contra pragas via inibição de suas enzimas proteolíticas. A atividade dos IPs é devido a sua capacidade de formar complexos estáveis com as proteases alvos, bloqueando, alterando ou prevenindo o acesso ao sítio ativo da enzima. Lepidoptera são insetos que frequentemente atacam uma ampla variedade de culturas, causando alto dano econômico. A. kuehniella é encontrada mundialmente, este inseto ataca grão estocados e produtos de arroz, aveia, centeio, milho e trigo. Neste trabalho, um inibidor purificado das sementes de Plathymenia foliolosa (Mimosoideae) – PFIT foi utilizado em dietas artificiais, e através de bioensaios seu potencial tóxico contra A. kuehniella foi determinado. A ingestão de PFIT resultou em uma redução significativa na sobrevivência e no peso larval (32...

Modulação das atividades farmacológicas, bioquímicas e enzimáticas das sPLA2 básicas de Bothrops jararacussu e Crotalus durissus ssp por extratos semi purificados obtidos a partir de Tithonia diversifolia; Modulation of pharmacological, biochemical and enzymatic activities of basics sPLA2 from Bothrops jararacussu and Crotalus durissus ssp by semi purified extracts obtained from Tithonia diversifolia

Veronica Cristina Gomes Soares
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 30/05/2014 PT
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36.04%
Mesmo após décadas do descobrimento dos anti-inflamatórios inibidores de fosfolipase continua a busca por novas moléculas que sejam capazes de apresentar esse efeito terapêutico sem a indução de efeitos colaterais. O objetivo deste estudo foi obter extrato polar de partes aéreas de Tithonia diversifolia, viabilizando um padrão de qualidade para esse extrato a partir da identificação de seus principais constituintes e após essa determinação, avaliar o seu efeito sobre a atividade de frações de fosfolipase A2 básicas secretórias (sPLA2) obtidas de Bothrops jararacussu (Bj) e Crotalus durissus ssp (Cd). Os extratos foram obtidos por infusão e decocção e após a identificação dos constituintes por cromatografia e LC/MS-MS, determinou-se que o extrato de melhor rendimento foi obtido por decocção e que seus principais constituintes são derivados do ácido cinâmico: cafeoil-glicosídico, tagitinina C e ácido quínico. A técnica de molecular imprint (MP) permitiu uma separação dos constituintes sendo uma metodologia prática. O extrato polar apresentou atividade anti-agregante plaquetária na concentração de 0,6 a 20µg/mL, frente ao estímulo de indução por trombina, o que representa que o chá não é tão inerte e que pode promover complicações em indivíduos com distúrbios de coagulação. A purificação de Bj e Cd foi realizada por técnicas cromatográficas...

Melhoramento de coquetéis enzimáticos para a hidrólise do bagaço de cana-de-açúcar; Improvement of enzymatic cocktails for sugar cane bagasse hydrolysis

Bianca Consorti Bussamra
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 26/11/2014 PT
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36.07%
O alto custo da hidrólise enzimática para a conversão de biomassa lignocelulósica é um problema recorrente que limita a produção de bioetanol a partir desta fonte renovável e altamente energética. Muitos fatores afetam a eficiência do processo de hidrólise, como a recalcitrância do substrato lignocelulósico, eficiência do pré-tratamento, proporções e cargas das enzimas, inibidores e perda de atividade devido à adsorção não específica. Somado a estes fatores, o alto custo de produção de coquetéis enzimáticos limita a carga enzimática, o que contribui para a inviabilização técnica e econômica do processo. Dentre as abordagens consideradas promissoras para otimizar a reação de hidrólise, pode-se destacar o desenvolvimento de coquetéis artificiais bem balanceados envolvendo diferentes classes de enzimas. Este projeto estuda coquetéis enzimáticos otimizados para a hidrólise do bagaço de cana-de-açúcar pré-tratado, onde as enzimas provieram tanto de fonte comercial quanto de cultivos microbianos (Trichoderma reesei e Escherichia coli geneticamente modificada), seguidas de purificação. Planejamento experimental de mistura lattice simplex, seguido de planejamento fatorial, foram utilizados para a otimização da proporção enzimática. Em ambos os experimentos...

Effect of hemicellulose liquid phase on the enzymatic hydrolysis of autohydrolyzed Eucalyptus globulus wood

Romaní, Aloia; Ruíz, Héctor A.; Pereira, Francisco B.; Domingues, Lucília; Teixeira, J. A.
Fonte: Springer Publicador: Springer
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em //2014 ENG
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36.12%
In this work, Eucalyptus globulus wood was pretreated under non-isothermal autohydrolysis process at 210, 220, and 230 °C, obtaining a pretreated solid with high cellulose content and a hemicellulosic liquid phase (HLP) containing mainly xylose, acetic acid, furfural, xylooligosaccharides, and phenolic compounds. The maximum concentration of xylooligosaccharides (8.97 g/L) and phenolic compounds (2.66 g/L) was obtained at 210 and 230 °C, respectively. To evaluate the effect of HLP addition on the enzymatic hydrolysis using unwashed pretreated solid as substrate, different proportions of HLP were studied. Also, in order to use the whole slurry on enzymatic hydrolysis, the supplementation of xylanases was evaluated. Glucose concentration of 107.49 g/L (corresponding to 74.65 % of conversion) was obtained using pretreated solid at 220 °C liquid/solid ratio (LSR) of 4 g/g and enzyme solid ratio (ESR) of 25 FPU/gwithout the addition of HLP. Thus, it was shown that the unwashed pretreated solids are susceptible to enzymatic hydrolysis contributing to reduce operational cost (water consumption). Additionally, the influence of the inhibitory compounds in the HLP was shown to affect the enzymatic hydrolysis. Results indicated that 82.52 g/L of glucose (59.37 % of conversion) was obtained...

Tyrosine Kinase Syk Non-Enzymatic Inhibitors and Potential Anti-Allergic Drug-Like Compounds Discovered by Virtual and In Vitro Screening

Villoutreix, Bruno O.; Laconde, Guillaume; Lagorce, David; Martineau, Pierre; Miteva, Maria A.; Dariavach, Piona
Fonte: Public Library of Science Publicador: Public Library of Science
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em 20/06/2011 EN
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46.15%
In the past decade, the spleen tyrosine kinase (Syk) has shown a high potential for the discovery of new treatments for inflammatory and autoimmune disorders. Pharmacological inhibitors of Syk catalytic site bearing therapeutic potential have been developed, with however limited specificity towards Syk. To address this topic, we opted for the design of drug-like compounds that could impede the interaction of Syk with its cellular partners while maintaining an active kinase protein. To achieve this challenging task, we used the powerful potential of intracellular antibodies for the modulation of cellular functions in vivo, combined to structure-based in silico screening. In our previous studies, we reported the anti-allergic properties of the intracellular antibody G4G11. With the aim of finding functional mimics of G4G11, we developed an Antibody Displacement Assay and we isolated the drug-like compound C-13, with promising in vivo anti-allergic activity. The likely binding cavity of this compound is located at the close vicinity of G4G11 epitope, far away from the catalytic site of Syk. Here we report the virtual screen of a collection of 500,000 molecules against this new cavity, which led to the isolation of 1000 compounds subsequently evaluated for their in vitro inhibitory effects using the Antibody Displacement Assay. Eighty five compounds were selected and evaluated for their ability to inhibit the liberation of allergic mediators from mast cells. Among them...

Genetic resistance to JAK2 enzymatic inhibitors is overcome by HSP90 inhibition

Weigert, Oliver; Bird, Liat; Kopp, Nadja; van Bodegom, Diederik; Marubayashi, Sachie; Christie, Amanda L.; Paranal, Ronald M.; Gaul, Christoph; Vangrevelinghe, Eric; Romanet, Vincent; Murakami, Masato; Tiedt, Ralph; Ebel, Nicolas; Evrot, Emeline; De Pover
Fonte: The Rockefeller University Press Publicador: The Rockefeller University Press
Tipo: Artigo de Revista Científica
EN_US
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46.33%
Enzymatic inhibitors of Janus kinase 2 (JAK2) are in clinical development for the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPNs), B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) with rearrangements of the cytokine receptor subunit cytokine receptor–like factor 2 (CRLF2), and other tumors with constitutive JAK2 signaling. In this study, we identify G935R, Y931C, and E864K mutations within the JAK2 kinase domain that confer resistance across a panel of JAK inhibitors, whether present in cis with JAK2 V617F (observed in MPNs) or JAK2 R683G (observed in B-ALL). G935R, Y931C, and E864K do not reduce the sensitivity of JAK2-dependent cells to inhibitors of heat shock protein 90 (HSP90), which promote the degradation of both wild-type and mutant JAK2. HSP90 inhibitors were 100–1,000-fold more potent against CRLF2-rearranged B-ALL cells, which correlated with JAK2 degradation and more extensive blockade of JAK2/STAT5, MAP kinase, and AKT signaling. In addition, the HSP90 inhibitor AUY922 prolonged survival of mice xenografted with primary human CRLF2-rearranged B-ALL further than an enzymatic JAK2 inhibitor. Thus, HSP90 is a promising therapeutic target in JAK2-driven cancers, including those with genetic resistance to JAK enzymatic inhibitors.

Propriedade das frações proteicas de cultivares de arroz, aveia e trigo

Pagnussatt, Fernanda Arnhold; Buffon, Jaqueline Garda; Gutkoski, Luiz Carlos; Furlong, Eliana Badiale
Fonte: Universidade Federal do Rio Grande Publicador: Universidade Federal do Rio Grande
Tipo: Artigo de Revista Científica
POR
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36.17%
Os cereais são fontes de inibidores enzimáticos que agem sobre a α-amilase, que alteram a disponibilidade do amido e podem representar uma ferramenta útil para a resistência dos vegetais ao ataque de agentes patogênicos. Neste estudo foram analisadas as características físico-químicas e da fração proteica de aveia, arroz e trigo, cultivados no Rio Grande do Sul, com o objetivo de correlacioná-las, posteriormente, com a presença de inibidores enzimáticos e resistência à contaminação fúngica. As amostras de grãos de aveia, trigo e arroz foram caracterizadas físico-quimicamente e avaliadas quanto à digestibilidade proteica in vitro, solubilidade em sistema aquoso e atividade enzimática de hidrolases. A aveia apresentou maior teor lipídico e proteico e a cultivar UPFA 20 Teixeirinha demonstrou a menor digestibilidade em função do teor de fibras. O maior conteúdo de glutelina foi detectado no arroz cultivar BR 424, acompanhado pelo maior teor de proteína bruta e digestibilidade. As variedades de trigo apresentaram maior atividade de α-amilase e β-amilase, o que sugere que esse cereal é mais susceptível à degradação fúngica quando comparado com arroz e aveia, em vista da maior disponibilidade de açúcares. A atividade inibidora de amilases dos extratos proteicos dos cereais foi maior nos cultivares de aveia.; Cereals are sources of enzymatic inhibitors which act upon alpha-amylase...

Vasopeptidase inhibitors: will they have a role in clinical practice?

Worthley, M.; Corti, R.; Worthley, S.
Fonte: Blackwell Publishing Ltd Publicador: Blackwell Publishing Ltd
Tipo: Artigo de Revista Científica
Publicado em //2003 EN
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36.05%
The human cardiovascular system is regulated by haemodynamic, neurohumoral and structural mechanisms. The endothelium and the neurohumoral system play a key role in modulating both vascular tone and structure by producing vasoactive substances, and in the modulation of blood cell adhesion. Although the neurohormonal systems are essential in vascular homeostasis, they become maladaptive in conditions such as hypertension, coronary disease and heart failure. The clinical success of blocking the renin-angiotensin system by angiotensin converting enzyme (ACE)-inhibitors and the sympathetic nerve system by b -blockers demonstrates the importance of neurohumoral blockade. The inadequate effect of angiotensin converting enzyme (ACE) or neutral endopeptidase (NEP) inhibitor monotherapy seen in some patients treated for hypertension or congestive heart failure, and the promising effect seen after their combination, led to the development of drugs that simultaneously inhibit both enzyme systems. Neutral endopeptidase, like ACE, is an endothelial cell surface zinc metallopeptidase with similar structure and catalytic site to ACE. NEP is the major enzymatic pathway for degradation of natriuretic peptides. The natriuretic peptide system can be viewed as the endogenous inhibitor of the renin angiotensin system. The dual metalloprotease inhibitors of ACE and NEP...

Síntese enzimática e caracterização de alcanolamidas a partir de aminoálcoois e posterior avaliação de sua aplicação como inibidor de corrosão de aço carbono AISI 1020 em fluidos de corte semissintéticos; Enzymatic synthesis and characterization of alkanolamides from amino alcohols and further evaluation of their corrosion inhibitor properties in carbon steel applied in semi-synthetic metalworking fluids

Luiz, Ricardo Vagner
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Dissertação de Mestrado Formato: application/pdf
Publicado em 19/06/2015 PT
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36.19%
A DOW é uma empresa que busca continuamente por alternativas para agregar maior valor aos seus produtos através da avaliação das tendências apresentadas pela indústria química. Dentro desta dinâmica, identificou-se uma grande necessidade do mercado de fluidos de corte por inibidores de corrosão mais eficientes e adequados às novas questões regulatórias. Desta avaliação surgiu o tema deste Mestrado Profissional, no qual se estudou a síntese e aplicação de alcanolamidas em fluidos de corte como inibidores de corrosão. Optou-se pela síntese enzimática na ausência de solventes orgânicos por se tratar de uma nova tecnologia à DOW e estar alinhada aos preceitos de sustentabilidades promovidos pela empresa. A escolha pela avaliação das alcanolamidas surgiu de um estudo realizado pela companhia sobre novas tecnologias utilizadas neste segmento e a possibilidade de aplicação destes compostos em outros mercados de atuação da empresa. Foram sintetizadas quatro alcanolamidas, RMEA, RMIPA, RDIPA e RAEPD, obtidas respectivamente da reação entre o ácido ricinoléico e os aminoálcoois: 2-hidroxietilamina, 1-amino-2-propanol, bis-(2-hidroxipropil)amina e 2-amino-2-etil-1,3-propanodiol. O catalisador Novozym 435 (lipase) foi utilizado em todas as sínteses...

Estudo do mecanismo adaptativo da lagarta-do-cartucho (Spodoptera frugiperda) contra inibidores de peptidases vegetais; Study of the adaptive mechanism of the fall armyworm (Spodoptera frugiperda) against the plant peptidase inhibitors

Caio Fernando Ramalho de Oliveira
Fonte: Biblioteca Digital da Unicamp Publicador: Biblioteca Digital da Unicamp
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 02/02/2015 PT
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36.05%
Inibidores de peptidases vegetais apresentam atividade inseticida para insetos de diferentes ordens. Entretanto, alguns insetos não apresentam os efeitos deletérios esperados ao se alimentarem com estas proteínas. A lagarta-do-cartucho (Spodoptera frugiperda), inseto-praga generalista, é capaz de sintetizar enzimas resistentes à inibição quando alimentada em dieta contendo inibidores enzimáticos vegetais. No intuito de estudar as respostas adaptativas da lagarta-do-cartucho contra inibidores de peptidases realizamos bioensaios utilizando o inibidor de tripsina purificado de sementes de Entada acaciifolia (EATI). Larvas de 6º instar cronicamente alimentadas com dieta contendo 0,5% de inibidor (p/p) apresentaram uma redução de 20% no peso médio. No entanto, nenhum outro parâmetro foi afetado nos demais estágios de desenvolvimento. A presença do inibidor em dieta provocou aumento da atividade enzimática das tripsinas e quimotripsinas digestivas. Estudos de PCR em tempo real quantitativo (qPCR) revelaram que o aumento da atividade enzimática ocorreu devido a transcrição diferencial de genes de tripsinas e quimotripsinas e ensaios bioquímicos revelaram que as tripsinas expressas possuem baixa afinidade por diferentes inibidores vegetais e pelo EATI. Interessantemente...

Genotypic resistance profiles to antiretroviral drugs in HIV-1 circulating among injecting drug users in the great Lisbon

Videira e Castro, Sandra; Sousa, Carina; Pádua, Elizabeth; Esteves, Aida; Parreira, Ricardo; Piedade, João
Fonte: IHMT Publicador: IHMT
Tipo: Conferência ou Objeto de Conferência
Publicado em 20/04/2013 ENG
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46.23%
Genotypic resistance profiles to antiretroviral drugs in HIV-1 circulating among injecting drug users in the Greater Lisbon Sandra Videira e Castro1; Carina Sousa1; Elizabeth Pádua3; Aida Esteves1,2; Ricardo Parreira1,2; João Piedade1,2 1Grupo de Virologia, UEI de Microbiologia Médica; 2Unidade de Parasitologia e Microbiologia Médicas (UPMM) Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa Rua da Junqueira nº100, 1349-008 Lisboa, Portugal 3Laboratório de Referência da Sida, Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal Background and Objectives The introduction of highly active antiretroviral therapy has significantly improved the ability to maintain human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) replication to very low levels for an extended period of time, providing a better quality of life to infected patients. The acquisition and transmission of HIV-1 drug resistance mutations is a major public health concern, so the search for better antiretroviral (ARV) therapeutic agents is a constant challenge. In recent years, in an effort to target other functions at the virus replication cycle beyond those carried out by the viral enzymes protease (PR), reverse transcriptase (RT) and integrase (IN)...

Planejamento, ensaio e otimização in silico de novos protótipos inibidores da enzima acetilcolinesterase; Design, assay and in silico optimization of new prototypes inhibitors of acetylcholinesterase

Almeida, Jonathan Resende de
Fonte: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP Publicador: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
Tipo: Tese de Doutorado Formato: application/pdf
Publicado em 26/01/2015 PT
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36.05%
A acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima essencial que encerra a transmissão colinérgica através de uma rápida hidrólise do neurotransmissor, acetilcolina (ACh). Uma ampla série de evidências mostraram que os inibidores da AChE podem interferir com a progressão da doença de Alzheimer (DA). O desenvolvimento bem sucedido de compostos inibidores da AChE foi baseado na teoria de que o declínio nas funções cognitivas e mentais associadas a DA está relacionado com a perda da neurotransmissão cortical colinérgica, sendo assim, esses compostos podem ser usados para tratar as deficiências colinérgicas. Uma coleção de moléculas orgânicas foi escaneada para ser avaliada a capacidade dessas moléculas em inibir a atividade enzimática da AChE com o objetivo de se encontrar compostos líderes para posteriores otimizações, conduzindo a fármacos com aumento da eficácia e/ou menores efeitos adversos. As estratégias aplicadas incluem o screening ou triagem virtual baseado na estrutura e também no ligante, modelagem farmacofórica, docking molecular e buscas por similaridade (forma e eletrostática). Os estudos foram também concentrados na descoberta de novas classes de inibidores da AChE, tendo como molécula de referência o fármaco donepezil...

2-Bromopalmitate Reduces Protein Deacylation by Inhibition of Acyl-Protein Thioesterase Enzymatic Activities

Pedro, María del Pilar; Vilcaes, Aldo Alejandro; Tomatis, Vanesa Marisa; Oliveira, Rafael Gustavo; Gomez, Guillermo Alberto; Daniotti, Jose Luis
Fonte: Public Library Science Publicador: Public Library Science
Tipo: info:eu-repo/semantics/article; info:ar-repo/semantics/artículo; info:eu-repo/semantics/publishedVersion Formato: application/pdf
ENG
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36.17%
S-acylation, the covalent attachment of palmitate and other fatty acids on cysteine residues, is a reversible post-translational modification that exerts diverse effects on protein functions. S-acylation is catalyzed by protein acyltransferases (PAT), while deacylation requires acyl-protein thioesterases (APT), with numerous inhibitors for these enzymes having already been developed and characterized. Among these inhibitors, the palmitate analog 2-brompalmitate (2-BP) is the most commonly used to inhibit palmitoylation in cells. Nevertheless, previous results from our laboratory have suggested that 2-BP could affect protein deacylation. Here, we further investigated in vivo and in vitro the effect of 2-BP on the acylation/deacylation protein machinery, with it being observed that 2-BP, in addition to inhibiting PAT activity in vivo, also perturbed the acylation cycle of GAP-43 at the level of depalmitoylation and consequently affected its kinetics of membrane association. Furthermore, 2-BP was able to inhibit in vitro the enzymatic activities of human APT1 and APT2, the only two thioesterases shown to mediate protein deacylation, through an uncompetitive mechanism of action. In fact, APT1 and APT2 hydrolyzed both the monomeric form as well as the micellar state of the substrate palmitoyl-CoA. On the basis of the obtained results...

Anticuerpos de llama de dominio único como inhibidores intracelulares de una toxina bacteriana; Single-domain antibodies as intracellular inhibitors of a bacterial toxin

Alzogaray, Vanina A.
Fonte: Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires Publicador: Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Tipo: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis; tesis doctoral; info:eu-repo/semantics/publishedVersion Formato: application/pdf
Publicado em //2010 SPA
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Los camélidos poseen anticuerpos que carecen de cadena liviana y de una fracción de la cadena pesada. El sitio de unión al antígeno está formado por el dominio variable de la cadena pesada, denominado VHH. Su largo CDR3 resulta especialmente apto para la unión a epitopes cóncavos, como los sitios activos enzimáticos. Salmonella tyhimurium es una bacteria intracelular patógena que posee una ADP‐ribosiltransferasa denominada SpvB, esencial para la virulencia. SpvB induce la depolimerización de los filamentos de actina, llevando a la muerte celular. En este trabajo de Tesis, mostramos la generación de una biblioteca de expresión en fagos, a partir de linfocitos de llamas inmunizadas con el dominio catalítico de SpvB, para obtener VHHs que reconocen a SpvB e inhiben su actividad enzimática. Los clones de VHHs anti‐SpvB se secuenciaron y clasificaron de acuerdo al CDR3. Fueron seleccionados 5 clones, los cuales se expresaron y purificaron como proteína recombinante. Mediante dos ensayos independientes, mostramos que estos VHHs inhiben a SpvB. Uno de los ensayos nos permitió cuantificar la relación molar VHH:SpvB para lograr un 100% de inhibición identificando así a VHH5...

Comparative Response and Structural Characterization of Sugarcane Bagasse, Straw and Bagasse-Straw 1:1 Mixtures Subjected To Hydrothermal Pretreatment and Enzymatic Conversion

Ferreira, Viridiana Santana; Mouta, Rondinele; Silva, Maria Cristina; Corrales, Roberta Cristina Novaes Reis; Cerullo, Maria Alice Santos; Bon, Elba Pinto da Silva
Fonte: Instituto Nacional de Tecnologia Publicador: Instituto Nacional de Tecnologia
Tipo: Artigo de Revista Científica
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Journal of Microbial & Biochemical Technology; 2013, S12-005; doi: 10.4172/1948-5948.S12-005; The change of manually harvested sugarcane, after crop burning, to mechanically harvest green cane allows straw and bagasse to be available for further processing via either chemical or biochemical routes, which increases the sector’s energy efficiency. In this study, sugarcane bagasse, straw and a bagasse-straw 1:1 mixture were subjected, under comparative conditions, to hydrothermal pretreatment at 195°C for 10 minutes and to enzymatic conversion. We evaluated the individual responses of the three different materials regarding the effect of the pretreatment on hemicellulose and lignin extraction, the formation of furfural and hydroxymethylfurfural and cellulose enzymatic digestibility. The morphological, chemical and physical properties of the raw and pretreated materials were analyzed by Scanning Electron Microscopy (SEM), infrared spectroscopy (FTIR) and X-ray Diffraction (XRD). We observed a higher hemicellulose extraction from straw (93.3%) in comparison to bagasse (83.7%), and the hemicellulose extract that was obtained from straw contained a higher concentration of inhibitors. Intermediate values for hemicellulose extraction (88.5%) and inhibitor formation were observed for the bagasse-straw 1:1 mixture. The cellulose enzymatic hydrolysis yield was higher for straw (90.5%) in comparison to bagasse (68.2%)...