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Resultados filtrados por Publicador: Universidade de Tubinga

Optimierung der Strahlentherapie durch zielgerichtete Modulation von Apoptose-Signalwegen; Optimization of radiation therapy by targeted modulation of apoptosis signaling pathways

Rübel, Amelie
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
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Strahlentherapie ist ein wesentlicher Bestandteil kurativer Behandlungsverfahren in der Therapie maligner Tumore. Allerdings zeigen einige Tumore (wie das Glioblastom) ein schlechtes Ansprechen auf Bestrahlung. Ursache hierfür sind u.a. Mutationen in Apoptose- und Überlebenssignalwegen, die während der Tumorentwicklung entstanden sind und zur Therapie-Resistenz der Tumorzellen beitragen können. Da die Induktion der Apoptose zur zytotoxischen Wirksamkeit der Bestrahlung beiträgt eröffnen Behandlungsansätze mit Substanzen, die direkt auf die gestörten Signalwege einwirken, die Möglichkeit die Strahlenresistenz zu überwinden. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher zum einen, die Effizienz einer kombinierten Behandlung aus Bestrahlung und den membrangerichteten Alkylphosphocholinen ErPC bzw. ErPC3 in schwer therapierbaren malignen Gliomen zu beurteilen. Des weiteren sollte der molekulare Mechanismus der erhöhten Zytotoxizität nach kombinierter Behandlung im Gliomzell- sowie im Jurkat-Lymphomzellmodell analysiert werden. Außerdem sollten weitere Details zum Wirkmechanismus der Kombinationsbehandlung aus Bestrahlung und Stimulation des Zelltodrezeptorwegs im Jurkat-Modell untersucht werden. Dazu wurden der native Ligand TRAIL bzw. der gegen den TRAIL-Rezeptor 2 gerichtete agonistische Antikörper ETR-2 eingesetzt. Abschließend sollte an Jurkatzellen getestet werden...

Resistance to apoptosis and escape from host immune surveillance - two related (?) survival mechanisms of malignant glioma cells; Apoptoseresistenz und Vermeidung von anti-Tumor-Immunität –zwei verwandte (?) Überlebensstrategien maligner Gliomzellen

Wischhusen, Jörg Hinrich
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Tipo: Dissertação
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Our improved understanding of cancer biology has helped to establish criteria that appear to be prerequisites for tumour formation by transformed cells. Cancer cells must (i) be able to grow autonomously, (ii) develop insensitivity to negative growth regulation, (iii) display unlimited replicative potential, (iv) develop the capacity for angiogenesis, (v) develop competence for invasive growth and metastasis and (vi) evade intrinsic apoptotic signals. A further emerging precondition for the malignant phenotype in vivo is the capacity of a malignant cell to evade the extrinsic tumour suppressor functions of the immune system. Glioma cells display all of these “hallmarks of cancer”. Their intrinsic resistance to apoptosis and their immunosuppressive properties (chapter 1) have been analyzed in our laboratory and were also the main topics explored in my Ph.D. work. p53 is a potent activator of the intrinsic apoptotic pathway. It represents an ideal target for anti-cancer drug design, since it is mutated in more than half of human tumours. Most of the remaining tumours, although carrying wild-type p53, have defects in the p53-mediated apoptotic pathway. Unlike most other tumour suppressor genes, mutant p53 is overexpressed in tumour cells. Therefore it can function as a tumour antigen. However...

Freie-Fettsäure-induzierte Apoptose und Proteinkinase C-Expressionsmuster in Endothel- und glatten Muskelzellen humaner Koronararterien; Free fatty acid-induced apoptosis and expression pattern of protein kinase C in endothelial (HCAEC) and smooth muscle cells (HCASMC) of human coronary arteries

Schatz, Ulrike
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Tipo: Dissertação
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Fragestellung - Apoptose von vaskulären Endothel- und glatten Muskelzellen spielt bei der Pathogenese der Atherosklerose eine entscheidende Rolle. Da freie Fettsäuren in verschiedenen Zelltypen Apoptose induzieren, wurden die Effekte gesättigter und ungesättigter Fettsäuren auf die Apoptose von Endothel- und glatten Muskelzellen humaner Koronararterien untersucht. - Statine entfalten auch Cholesterin-unabhängige gefäßprotektive Wirkungen und können die Apoptose von Gefäßzellen sowohl erhöhen als auch erniedrigen. Deshalb wurde der Einfluss des Statins Atorvastatin auf die Lipoapoptose von Endothel- und glatten Muskelzellen humaner Koronar-arterien geprüft. - Um die mögliche Rolle der multifunktionalen Proteinkinase C (PKC) bei der Apoptose von Endothel- und glatten Muskelzellen humaner Koronararterien abzuklären, wurden das PKC-Expressionsmuster und die Effekte ver-schiedener Proteinkinase C-Inhibitoren untersucht. Material und Methodik - Apoptoseraten wurden durch Analyse des Zellzyklus (subG1-DNA-Gehalt) bestimmt. - PKC-Expressionsmuster wurden mit Isoform-spezifischen Antikörpern und Western Blots sowie mit Light Cycler PCR analysiert. - Intrazelluläre PKC-Verteilung wurde mit konfokaler Lasermikroskopie und Isoform-spezifischen Antikörpern ermittelt. Ergebnisse - In beiden Zelltypen induzierten die gesättigten Fettsäuren Palmitat (16:0) und Stearat (18:0) Apoptose...

Apoptose von respiratorischen Epithelzellen durch Pseudomonas aeruginosa; Apoptosis of respiratory epithelial cells by pseudomonas aeruginosa

Laszlo, Sara
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Tipo: Dissertação
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Pseudomonas aeruginosa ist ein opportunistischer Keim, der zu den häufigsten Erregern nosokomialer Pneumonien zählt. Besonders anfällig für eine P. aeruginosa-Pneumonie sind beatmete Patienten. Für dieses Patientenkollektiv ist P. aeruginosa der am häufigsten isolierte Erreger, aufgrund dessen ist die Entwicklung neuer Präventions- und Therapiemaßnahmen von großer Bedeutung. Der ubiquitär vorkommende Keim P. aeruginosa ist in ständigem Kontakt mit gesunden Keimträgern, die jedoch nicht an einer Infektion erkranken. Das Verständnis über die Clearence von P. aeruginosa aus der Lunge gesunder Individuen könnte zu neuen Möglichkeiten führen, den Wirtsorganismus bei der Elimination von P. aeruginosa aus dem Respirationstrakt therapeutisch zu unterstützen. Bei der Abwehr gegen P. aeruginosa spielt der Chloridkanal CFTR an der Oberfläche respiratorischer Epithelzellen als spezifischer Rezeptor für das P. aeruginosa-Lipopolysaccharid (LPS) eine wichtige Rolle: deren Interaktion vermittelt die - für die Elimination des Keims entscheidende Voraussetzung - endozytotische Aufnahme des Bakteriums in die Wirtszelle. Bei Patienten der monogen erblichen Erkrankung Zystische Fibrose (ZF) führt eine Mutation des CFTR – Gens und damit gestörte Internalisierung von P. aeruginosa zu einer mangelnden Keimclearence...

Bedeutung der Tyrosinkinase p56/Lck für die Apoptose-Signaltransduktion; Involvement of tyrosine kinase p56/Lck in signal transduction pathways in apoptosis

Gruber, Charlotte Luise Wilhelmine
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Tipo: Dissertação
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Apoptoseinduktion ist eine Reaktion humaner Lymphozyten und Lymphomzellen auf Bestrahlung oder Behandlung mit Chemotherapeutika. Voraussetzung der Apoptoseinduktion durch diese Stimuli ist die Aktivierung eines komplexen Signalnetzwerkes, welches über mitochondriale Apoptoseschritte zur Aktivierung von Caspasen führt. In vorausgegangenen Untersuchungen wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinase p56/Lck für die Apoptoseinduktion durch ionisierende Strahlung, Stimulation mit Ceramid oder Überexpression des Proteins HIV-tat benötigt wird. Dennoch war die Position von Lck innerhalb der Apoptose-Signalkaskade unklar. Daher sollte im Rahmen dieser Arbeit die Rolle von Lck innerhalb apoptotischer Signalwege nach Bestrahlung oder Behandlung mit Chemotherapeutika bestimmt werden. In Lck-defizienten JCaM1.6-Zellen waren im Gegensatz zu Lck-exprimierenden Jurkat- und JCaM1.6/Lck-Zellen nach Bestrahlung keine Apoptoseinduktion, kein Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials, keine Cytochrom-c-Freisetzung und keine Caspasenaktivierung detektierbar. Damit verhalten sich Lck-defiziente Zellen bei der strahleninduzierten Apoptose phänotypisch wie Bcl-2-überexprimierende Zellen, in welchen mitochondriale Apoptoseschritte inhibiert werden. Da mitochondriale Apoptosesignale einen Feedback-Mechanismus bei der Todesrezeptor-vermittelten Apoptose darstellen...

Untersuchung der apoptotischen Wirkung antiviraler Substanzen und der Apoptoseresistenz bei der humanen Hepatomzelllinie HepG2; Apoptosis induced by antiviral substances and apoptotic resistance in the human hepatoma cell line HepG2

Schuler, Markus Kajo
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Tipo: Dissertação
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Interferon-alpha alpha und Ribavirin werden seit vielen Jahren erfolgreich zur Therapie der chronischen Hepatitis eingesetzt. Die genauen molekularen Mechanismen ihrer Wirkung sind aber weiterhin unbekannt. Zur Untersuchung der zellulären Vorgänge wurde deshalb als Modell die Hepatomzelllinie HepG2 herangezogen. Sie gilt als geeignetes in vitro System zur Untersuchung medikamentöser Wirkmechanismen auf zellulärer Ebene. In der vorliegenden Arbeit wurde nachgewiesen, dass durch die antiviralen Substanzen Caspasen aktiviert werden. Durch sie kommt es im Zusammenspiel mit einem Kostimulus (anti-CD95) zur Apoptose. Sie wird verstärkt durch die Kombination von Interferon-alpha und Ribavirin. Durch den Nachweis aktiver Caspase-8 und -3 ist anzunehmen, dass die Aktivierung über den klassischen Todesrezeptorweg erfolgt. Es konnte auch gezeigt werden, dass die Apoptoseresistenz in HepG2 nicht durch die Verstärkung von Überlebenssignalen über eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB vermittelt wird. Dagegen kommt es durch Vorstimulation mit der Kombination beider Substanzen zu einer gesteigerten Aktivierbarkeit des Transkriptionsfaktors NF-κB. Welche funktionelle Bedeutung dies für die primären Apoptoseresistenz gegenüber den antiviralen Substanzen hat...

Identifizierung Apoptose-induzierender Alkaloide der Pflanze Chelidonium Majus und des Präparates Ukrain in einem Lymphom-Modell; Identification of apoptosis-inducing alkaloids of Chelidonium Majus and the drug preparation Ukrain in a lymphoma model

Habermehl, Daniel Frédéric
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Tipo: Dissertação
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Für das Krebsmedikament Ukrain, von Herstellerseite als semisynthetisches Derivat aus dem Schöllkraut-Alkaloid Chelidonin und dem Alkylanz Thiotepa beschrieben, wurde eine selektive zytotoxische Wirkung auf humane Tumor-Zelllinien in vitro beschrieben. Auch einige klinische Studien berichten über eine positive Wirkung des Präparates in der onkologischen Therapie. Allerdings werden Wirksamkeit und Zusammensetzung des Präparates kontrovers diskutiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Analyse der Bedeutung der Apoptose-Induktion für die potentielle anti-neoplastische Aktivität von Ukrain sowie der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Zelltodinduktion. Weiterhin sollten in Zusammenarbeit mit dem Institut für Klinische Pharmakologie des Universitätsklinikums Tübingen die chemischen Bestandteile des Präparates analysiert werden. Die Induktion der Apoptose wurde in einem Jurkat T-Lymphom-Modell mit Hilfe von Fluoreszenz-Mikroskopie (Chromatin-Kondensierung und nukleäre Fragmentierung), Durchflusszytometrie (Änderung der Zellmorphologie, Depolarisation des mitochondrialen Membranpotentials, Caspasen-Aktivierung) und Western-Blot-Analysen (Caspasen-Aktivierung, PARP-Spaltung) untersucht. Die chemische Analyse von Ukrain sowie eines nativen Schöllkrautextrakts erfolgte mittels Massenspektrometrie und LC-MS-Kopplung (Datenmaterial Dr. Bernd Kammerer...

Untersuchungen zur Bedeutung der Sulfonylharnstoffrezeptoren für die spezifische Induktion von Apoptose nach Behandlung mit Glibenclamid oder Resveratrol; Inquest to assess the importance of sulfonylureareceptors for the specific induction of apoptosis after treatment with glibenclamide or resveratrol

Bernardo de Oliveira Franz, Claudia Fernanda
Fonte: Universidade de Tubinga Publicador: Universidade de Tubinga
Tipo: Dissertação
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Der Sulfonylharnstoffrezeptor SUR1 ist die regulatorische Untereinheit der pankreatischen ATP-sensitiven K+-Kanäle (KATP Kanäle), welche eine wichtige Rolle bei der Auslösung der Insulinsekretion über Membrandepolarisation spielen. Sulfonylharnstoffe wie Glibenclamid blockieren den KATP Kanal und werden bei der Behandlung von Typ-II-Diabetes verwendet. Diese Substanz kann unter bestimmten Bedingungen Apoptose der pankreatischen b-Zellen induzieren. Die genauen molekularen Mechanismen der durch Sulfonylharnstoffe induzierten Apoptose sind noch unbekannt. Um die Rolle des SUR bei der Induktion von Apoptose zu überprüfen, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen der sulfonylharnstoffinduzierten Apoptose und den Sulfonylharnstoffrezeptoren besteht. Hierzu wurden rekombinanten HEK293-Zellen, welche entweder SUR1 oder SUR2B exprimierten, analysiert. Außerdem wurde die Bedeutung der Mutation M1289T in SUR1 untersucht. Bei dieser Mutation handelt es sich um eine Punktmutation in der Transmembranhelix 17 (TM17) des SUR1 an der Position 1289. An dieser Stelle wurde eine Aminosäure des SUR1 (Methionin) durch die korrespondierte Aminosäure bei SUR2B (Threonin) ausgetauscht. Durch die Untersuchung von verschiedenen apoptotischen Parametern (Quantifizierung der Zellablösung...